纽约(基因组网)-通过仔细的策划和功能基因组学分析，Quest Diagnostics希望加快癌症中罕见的BRCA突变的分类，并将其BRCA共享计划与其他合作的变异分类工作区别开来。
最近推出的BRCA Share由Quest(世界上最大的参考实验室之一)和Inserm(法国国家健康与医学研究所)共同领导。到目前为止，另一个经常与Quest竞争的大型参考实验室美国实验室公司(Laboratory Corporation of America)已经签约提交BRCA突变的数据。但Quest预计参与人数将迅速增长，因为它已经收到了来自其他感兴趣方的大量询问。
Quest推出BRCA共享，并不是想阻止实验室和医疗保健提供者向其他正在开发的公共变体数据库提交数据，比如NIH的ClinGen项目。与此同时，Quest的查尔斯·斯特罗姆很快指出，目前大多数可用的公共资源都不足以让实验室在确定是否向患者报告检测到的变异是良性的、有害的，还是具有不确定的意义时使用。Quest希望BRCA Share能够填补这一需求。
要参加BRCAShare，实验室必须同意将所有过去、现在和未来被识别的BRCA检测结果提交到Inserm的通用突变数据库(UMD)，该数据库已经从16个法国学术实验室收集了十多年的变异数据，其中包括单癌基因组。Quest Diagnostics Nichols研究所遗传学高级医学主任Strom预测，UMD将经历大量数据提交。Inserm目前有36人从事策展和注释工作，但Strom预计该研究所将不得不雇用更多专家。
斯特罗姆告诉“基因组网”:“成本不是微不足道的。”Quest最初承担BRCAShare的资金，而加入该项目的商业实验室，如LabCorp，必须根据其规模来支付费用。Quest没有透露自己对该项目的资金承诺，但公司发言人温迪·博斯特(Wendy Bost)估计，小型实验室每年将支付约1万美元，而大型实验室将不得不支付数十万美元。Quest预计，随着越来越多的商业实验室加入，费用将会下降。
Strom说，UMD与其他公开的DNA数据库的区别在于它的组织和管理。
这个法国小组使用自己的算法来计算一种变异是否与乳腺癌或卵巢癌显著相关，研究人员对数据库进行物理监控，以修正命名错误并删除重复数据。Strom指出，在公共数据库中，重复错误是一个特别令人烦恼的问题，当一个患者的医生、实验室和家庭成员提交了一个变体的多个条目时，就会发生重复错误。如果不固定，这可能会给人一种印象，即一个标记在人群中出现的频率比实际情况要高。
重要的是，Quest计划促进研究人员进行功能研究的能力，以发现罕见变异与疾病的关联。“如果我们在一个用户组中发现了一个我们已经见过足够多次的变体，我们就会利用这个用户组的影响力来找到一个在体外对这种特殊的变异可能有信息，”Strom说。“这将远远超出一个正常临床实验室的能力。我们没有足够的研究人员对BRCA1或BRCA2的每一种可能的变异进行检测。”
BRCA Share发布之际，基因数据共享项目正经历复兴。在过去的十年中，资金短缺的开放获取变体数据库因维护不善和错误遍地而臭名昭著。正是由于这些原因，许多实验室已经停止向诸如乳腺癌信息核心(BIC)等资源提交数据。
然后，在2013年，最高法院宣布Myriad Genetics公司BRCA分析乳腺癌和卵巢癌风险检测的多项专利要求无效，结束了该公司对BRCA检测市场近20年的垄断。当实验室争相推出BRCA检测服务时，他们试图在价格和检测结果周转时间上超越对方。然而，为了在检测准确度方面与仍处于市场领先地位的Myriad竞争，实验室不得不降低检测结果的数量，以确定与癌症有未知或不清楚联系的变异，即所谓的意义未知的变异(VUS)。
Myriad的专有数据库包含超过100万份检测结果，要想赶上该数据库的数据水平，最快的方法是让实验室汇集BRCA变体的知识。在美国，美国国立卫生研究院的基因数据共享和解释项目ClinGen正允许实验室这样做，到目前为止，该项目已积累了7.7万个独特变异的信息。具体到BRCA突变，从去年夏天开始ClinGen收到了5000份意见书。此外，一些大型癌症中心和商业实验室(包括Quest和Myriad)去年联合起来试图更多地了解VUS，由于更多地使用下一代测序面板测试，VUS出现的频率越来越高。
有害的BRCA突变会增加女性患遗传性乳腺癌和卵巢癌的风险，基于这样的结果，女性可以决定进行降低风险的手术。但是VUS的发现会给女性带来很多不确定性。Myriad公司已经对100多万名女性进行了检测，其中约2%的检测结果属于VUS。据麦利亚德公司估计，其他实验室的VUS比率高达30%，但这些实验室反驳说，他们的比率实际上只有个位数。
我把它比作(人类)基因组计划，在那里，你有非常昂贵的公共努力，它需要很多努力。然后是塞莱拉，他非常专注于个人努力，实际上能够实现几乎相同的目标。最后，它们合并了。
Inserm的UMD目前包含大约16000个BRCA1/2变体的数据。据其网站统计，7200人中约有1400人BRCA1突变8,800中的2,800BRCA2突变标记为不确定的变体。
在Strom看来，VUS比率不一定是衡量数据库质量的最佳方法，并强调策展和注释的级别更为关键。Bost进一步表示，最终确定VUS的分类是实验室的责任，无论在任何数据库中的分类是什么。她说:“虽然BRCA共享的实验室成员将有决定权对他们的实验室报告进行VUS呼叫，但所有成员将收到基于UMD管理和注释的变种相同的信息。”
此外，斯特罗姆认为，人们对不同数据库的规模做了太多的考虑。他说:“这真的是关于对病人的服务。”“他们不在乎你的数据库是否有无数个变量……他们关心的是返回的结果是否具有不确定的意义。”Quest希望通过进行功能分析来确定罕见标记的基因型-表型联系，从而区分BRCA Share。
为了阐明他的观点，他举了一个实验室的例子，该实验室进行了20万次BRCA测试，在第200001次测试中，该实验室发现了VUS。在实验室有希望再次看到这种变体之前，还需要进行20万次测试。“所以，即使你做了100万次测试，你仍然只看到了5次。这本身还不足以进行分类。”“一旦你达到了一定数量的测试和一定数量的变体，数据库就不再那么有用了……你需要其他方法来开始分类这些罕见的变体，因为无论你做多少测试，罕见的变体仍然会出现。”
Quest拒绝透露自2013年推出BRCAvantage测试以来，该公司已经测试了多少人的BRCA突变，但强调在整个实验室业务中，该公司每天测试50万人。
与此同时，Myriad经常强调其专有数据库的规模和检测BRCA突变的患者数量是其相对于竞争对手的一个关键优势。据公司发言人罗恩·罗杰斯(Ron Rogers)说，Myriad每年进行超过20万次测试。
该公司还直言不讳地强调了公共变体数据库的问题，并警告实验室和医疗保健提供者不要使用这些资源来做临床决策。Myriad的研究人员最近发表了一项研究比较五个数据库的不同分类- BIC;荷兰莱顿开放变异数据库2.0 (LOVD);ClinVar(与NIH的ClinGen项目相关的数据库);Inserm的UMD格式;以及卡迪夫的人类基因突变数据库。
该分析发表在社区遗传学杂志回顾性分析了2017个BRCA变异，其中116个至少在一个数据库中被确定为致病的。然而，在这116种变体中，所有数据库只同意对其中4种进行分类。与此同时，Myriad用自己的数据库识别出的34%的突变没有在其他任何存储库中显示出来。
在Myriad认为特别难以分类的18个标记中，UMD和LOVD“表现最好”，以支持他们使用文献参考将某些标记分类为致病标记的原因。Myriad的分析显示，ClinVar和BIC在这方面表现不佳。尽管如此，Myriad对Inserm数据库中的数据质量仍持保留态度。“就Quest和Inserm的合作而言，他们的新闻稿表明这是一个‘按服务付费’的订阅数据库，”Rogers在邮件中告诉GenomeWeb。“我不确定Inserm能给Quest和LabCorp从公共数据库访问的数据增加多少价值。”
虽然Myriad对公共数据库不太有信心，它在2004年就停止向BIC提交数据了，但Strom说BRCA Share将很高兴有Myriad作为贡献者。“欢迎所有实验室，”他说。“如果(Myriad)决定战争已经结束，(他们)想要参与进来，他们所要做的就是愿意上传所有不同的数据，过去、现在和未来……我们可能需要雇佣更多的管理员。”
虽然Strom同意Myriad的评估，认为ClinVar和LOVD还没有准备好用于临床，但就公众可访问的数据库而言，Quest认为UMD要比其他数据库好一点。“这就是我们开始努力的原因，”他说。“当我们环顾世界时，UMD在临床用途方面远远超过了所有其他公开可用的数据库。我们决定不做无谓的重复工作。”
但在推进BRCA Share的过程中，Quest并不想阻止其他人向ClinVar和LOVD等公共资源提交数据。事实上，Quest几年来一直在与LOVD合作开发一种上传自己数据的方法，并在几个月前终于实现了。他说Quest将很快向LOVD提交变种信息。
Quest也曾在早期承诺将数据上传到ClinVar，但目前还没有。“ClinVar需要自己的软件才能上传数据，而我们的IT系统非常复杂，”Strom说。“一开始我naïve，我想我可以打开水龙头。”在深入研究了这些数据库之后，他对它们的复杂性有了更好的认识。他说:“把积压的几千个案例正确地上传到数据库中，这一点也不简单。”
他指出，LOVD和ClinVar未来可能会合作，如果他们真的合作，Strom希望通过向LOVD提交数据，Quest的数据将在ClinVar中结束，而无需重复努力。目前，他认为BRCA Share和ClinVar等其他努力可以共存。
斯特罗姆说:“我把它比作(人类)基因组计划，在那里你需要付出非常昂贵的公共努力，这需要很多努力。”“然后塞雷拉带着非常专注的个人努力，实际上能够实现几乎相同的目标。最后，它们合并了。我是这么看的。”
然而，Strom强调BRCA Share“不是为了排他性。有一些讥讽的评论说这是在限制访问。事实恰恰相反。”他指出，学者、支持团体和患者都可以免费访问BRCA Share。“我们所要求的是，通过BRCA检测赚钱的实验室支付他们的公平份额。”