纽约(基因组网)-尽管肿瘤学家和研究人员认识到，与标准治疗相比，基因组引导癌症治疗改善患者预后的证据匮乏，但由于精确医疗的本质和患者对最新进展的渴望，他们发现很难进行传统的随机对照研究。
因此，专家们正在探索替代方法——像NCI的MATCH这样的篮子试验、肺癌主方案(Lung- map)这样的伞形试验、荟萃分析和回顾性匹配队列研究——来识别精确肿瘤的好处。但是，随着全国各地的癌症中心和社区实践越来越多地实施基因组分析和个性化医疗项目，一些专家说，肿瘤学家应该谨慎行事，直到这些策略得到更严格的审查——理想情况下，在随机对照试验中。
虽然研究精确肿瘤学方法的专家们承认需要更多的证据，但他们指出了一系列因素——癌症基因组进展的速度、免疫疗法的出现，以及可能被治疗靶向的分子标记物的罕见——使得进行前瞻性随机研究变得困难，而长期以来，这被认为是临床研究的黄金标准。
Intermountain Healthcare的癌症基因组学主任林肯·纳德(Lincoln Nadauld)说:“在这个领域进行前瞻性试验真的很有挑战性，因为存在的基因改变的多样性，试图随机化基因改变真的很困难。”在他看来，更有可能的是，精确医疗方法的证据将逐步来自各种不同设计的研究，而不是任何一个大型随机对照试验。
犹他州和爱达荷州的医疗保健提供商Intermountain在三年前启动了一个精准肿瘤项目，从那以后已经对大约700名患者进行了基因组分析，目的是为他们提供个性化的治疗方案。像Intermountain这样的许多社区医疗服务提供商也在招募患者参加Lung-MAP等研究。专家表示，该研究为研究精确肿瘤假说提供了一个机会，同时为患者提供了新的治疗方法和基因组分析。耶鲁大学癌症中心(Yale cancer Center)个性化肺癌治疗专家、肺图谱(lung - map)联合首席研究员罗伊·赫布斯特(Roy Herbst)说:“如果你不使用这些信息来治疗患者，那么精准医疗有什么用?”
鳞状细胞肺癌研究招募了全国700多家医疗中心和社区医院的患者，并采用了一种设计，允许研究人员在多个亚研究中招募具有罕见肿瘤标志物的患者，并评估他们对靶向治疗的反应。赫布斯特说:“很多应该接受肺癌和其他疾病侧写的人没有得到它。”“这是无法获得或负担得起的。这是个悲剧。”
但在肺- map中，所有患者都进行了基因组分析，如果他们与其中一个生物标记臂相匹配，他们将接受三种靶向治疗中的一种。如果他们没有感兴趣的生物标志物，他们将被纳入研究的免疫治疗部分。赫布斯特说:“这可能行得通，也可能行不通，但无论如何我们都会回答这个问题。”“如果我们回答了这些问题，那么就有助于在未来制造出新的药物。”
我们看到了无进展生存率的变化，我们认为这对社区医生来说是很重要的信息，他们正在试图了解如何实施以及是否实施精准医疗。
管理的偏见
认识到精准肿瘤的这些紧张关系，Nadauld和同事进行了一项研究，将2013年7月至2015年1月间在Intermountain精准肿瘤项目中接受靶向治疗的36名患者与过去五年接受标准化疗或最佳支持性护理的36名历史对照组进行了比较。研究人员报道最近的肿瘤学实践杂志根据基因组检测结果指导接受靶向药物治疗的患者平均无进展生存期为22.9周，而对照组为12周。
研究人员得出的结论是，这些数据表明，接受精准医疗的患者有生存优势，尽管他们承认，这项研究并没有研究这些患者的肿瘤特征是否使他们更有可能活得更长。为了控制这种偏差，研究人员试图在不同的参数、诊断、年龄、性别和治疗线的数量上紧密匹配病例和对照。
Nadauld说:“我们看到了无进展生存率的变化，我们认为这对试图了解如何实施以及是否实施精准医疗的社区医生来说是重要的(信息)。”
研究人员还跟踪了两组的费用，发现参与研究的患者每周的费用是相当的——精确护理组的患者每周费用为4665美元，对照组为5000美元。然而，每位患者的平均总成本——包括治疗费用、相关的放射学和实验室工作、毒性和测序——在精确护理部门约为92,000美元，而在标准护理部门约为41,000美元。考虑到靶向治疗的更高成本，Nadauld和他的同事惊讶地发现每周的成本并没有更高。
虽然精准肿瘤组的每位患者药物费用是对照组的三倍，但Nadauld强调，两组之间每周的总费用是相当的，因为接受靶向治疗的患者毒性反应、急诊次数和住院次数更少。
Nadauld说:“因此，我们能够在一些领域节省资金，比如辅助护理部分，但我们在药物的总体成本上亏损了。”他补充说，在这样的价格下，精确肿瘤战略将很难维持。他正在考虑如何在Intermountain的精准肿瘤项目中解决这个问题，并与制药商讨论了一些想法。他的团队还将继续跟踪本研究中的患者，以评估精确肿瘤学方法对总体生存率和总体医疗成本的影响，从他们进入研究到死亡。
社区医疗服务提供者试图弄清楚他们是否应该为患者实施精确的肿瘤治疗方法，以及这是否是一种经济上可行的策略，他们必须考虑来自这项研究和其他研究的数据，以及批评者的观点，批评者认为现有的证据不够。在最近的一次自然俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的血液肿瘤学家Vinay Prasad写道，对这种方法的热情与现有数据不符。
普拉萨德告诉基因组网，尽管作者试图在山间研究中控制偏差，但在精确医疗部门的人可能从根本上比匹配的对照组更健康。普拉萨德说:“他们足够健康，他们愿意寻求像精准肿瘤学这样的东西。”
他引用了1982年美国医学杂志纸研究人员比较了50项使用随机对照的研究和56项使用6种药物历史对照的研究，发现尽管79%的历史对照设计研究得出研究药物优于比较方案的结论，但只有20%的随机研究得出相同的结论。虽然第一眼看上去使用历史对照似乎是一个合理的方法，但在普拉萨德看来，1982年的研究表明，这些类型的研究中存在的潜在偏见不容小觑。
他说:“根据现有的数据，你无法知道这么多的益处仅仅是由于这些研究的进行方式存在偏差。”
普拉萨德表示担心，在缺乏更多证据的情况下，全国各地的癌症中心正在实施基因组分析和精确肿瘤学项目。在他的自然他强调，在唯一发表的随机对照试验中，叫做湿婆在美国，与让医生选择治疗方案的患者相比，根据肿瘤分子谱接受药物治疗的患者并没有获得太多益处。尽管湿婆弱点并不是精确肿瘤学的权威测试，普拉萨德写道，还需要更多的随机对照试验。
很难告诉别人你在做一个精确的医疗项目，我们发现了这个新的基因突变，我们将随机给你进行化疗，有5%的几率有反应，有100%的几率有副作用。
随机研究的难点
在Intermountain研究中，很少有患者有肿瘤标志物，如非小细胞肺癌的EGFR突变，根据已发表的文献和指南，标准做法是使用EGFR抑制剂治疗患者。相反，研究人员在接受靶向药物治疗的患者身上看到了许多持久的反应，而这些靶向药物的改变在他们的肿瘤类型中并不常见，因此在发表的研究中，关于这些亚型可能如何治疗的信息有限。
例如，一名黑色素瘤患者有c-Kit突变，这在胃肠道间质瘤中很常见。研究人员还注意到fgfr1扩增的鳞状细胞肺癌、fgfr2突变胆管癌和mek1激活的非小细胞肺癌的患者反应，这些都是罕见的亚人群。
Intermountain的肿瘤委员会选择了“在同行评审的文献中得到验证”的“可操作突变”，并针对这些突变提供了靶向药物。然后，委员会根据已发表的临床或临床前证据为这些可操作突变选择治疗方案。但对于一些具有罕见肿瘤标记物的研究参与者来说，精确肿瘤学方法的支持来自已发表的病例系列或n-of-1的报告。
考虑到研究精准医疗方法的挑战，Nadauld理解对随机对照试验的呼吁。他说:“医生和审查员一直担心的一个问题是，结果是药物针对特定改变的结果，还是我们针对的改变只是更好的生物学标记的结果，这就是为什么病人活得更长。”“这就是为什么人们希望看到一个大型的随机对照试验，病人是根据变化随机进行的。”
但由于精准医疗的本质，他认为这种情况不会发生。例如，Intermountain在一个NGS小组上对晚期癌症患者进行测试，该小组评估了96个癌症相关基因的改变，每个基因都可能发生数十个突变。他说:“等到你找到另一个有完全相同变化的病人真的很难。”“想想所有你必须随机分配的不同组合。”
Nadauld认为篮子研究——允许研究人员在不同的生物标志物定义的肿瘤中同时寻找治疗反应信号——将是研究精确肿瘤学方法是否使患者受益的首选方法。事实上，很多制药公司都是如此用篮筐试水为了快速弄清楚他们的药物在基因组定义的患者亚群中是否有效，并标记为更大规模的研究。
但这类研究也有其挑战。例如，NCI的MATCH试验正在使用篮子式方法在10个治疗部门中探索精确肿瘤假说。审判产生了重大的利益头三个月有近800名患者登记。但截至今年3月，56名(9%)基因测试患者与治疗机构匹配，最终有16名(2.5%)患者入选。尽管匹配率接近于研究中的预期，但研究人员发现NCI所指出的实际的突变患病率比大型项目报告的“低得多”，如癌症基因组图谱。
除了许多癌症相关标记物的罕见之外，对精准医疗的热情——像普拉萨德这样的批评者使用了“炒作”这个词——也使得招募患者参加随机对照试验具有挑战性。“他们都想要靶向治疗。他们都想要新的疗法。”“他们对可能的随机化疗不太感兴趣。”
但Prasad坚持认为，尽管如此，在精确肿瘤学中进行随机研究是可能的，并强调肺map作为一个例子。
但即使是这种伞形试验，自两年前启动以来，也不得不由于收益平平而对设计进行修改。最初，肺- map的设计是为了让基于生物标志物的亚研究中的患者随机接受靶向治疗或标准化疗。“当我们设计试验时，免疫疗法在这种情况下得到批准，”这将化疗推到了第三线选择，Herbst说，
这使得随机分配患者接受化疗变得更加困难。赫布斯特说:“很难告诉别人你正在进行一个精准医疗项目，我们发现了这种新的基因突变，我们将随机给你进行这种化疗，这种化疗有5%的反应几率和100%的副作用几率。”
因此，在与美国食品和药物管理局(fda)讨论后，Lung-MAP的专家决定将基于生物标志物的子研究纳入II期单臂试验，并允许那些没有靶向生物标志物的患者参加臂的免疫治疗部分。根据赫布斯特的说法，由于这些变化，注册人数“大幅”增加，Lung-MAP的注册人数为1000人th两周前的病人。
如果在这些单臂研究中发现了活动，研究人员可以选择将患者随机分到对照组。他说:“作为一名医生，他接触过很多患者，有家庭成员作为患者，很难想象你怎么能看到一些活动，然后随机分配(到对照组)。”他指出，在患者倡导团体的支持下，FDA越来越愿意评估和批准基于单组研究数据的突破性疗法。“我们最不希望的就是拒绝让患者接受这些救命的治疗。”