纽约——一项新的研究发现，添加功能数据可以帮助对BRCA2 DNA结合域内意义未知的种系变异进行重新分类。
BRCA2的致病性种系变异会增加一个人患多种癌症的风险，特别是乳腺癌和卵巢癌。了解这种致病性或可能致病性的种系变异可以影响对患者进行癌症筛查的方式，并在患者发生癌症时为后续治疗提供信息，如PARP抑制剂治疗。
但根据梅奥诊所的费格斯·库奇的说法，在NIH ClinVar数据库中列出的BRCA2中有超过4500个VUS，约占BRCA2变体的一半。他在一封电子邮件中写道:“这意味着，世界各地数千名接受测试的个体都有这些变异，但不知道它们的临床意义，也无法利用它们来选择临床管理方法。”
Couch和他的同事使用同源定向DNA修复试验来测定影响BRCA2 DNA结合域的约250个VUS是否具有功能。通过将这些发现与他们在Ambry Genetics的合作者所做的变异分类相结合，他们可以将大多数VUS重新归类为可能的致病性或致病性，或可能的良性或良性报道美国人类遗传学杂志．
从ClinVar中，研究人员选择了252个影响BRCA2 dna结合域的VUS进行功能分析。库奇指出，这一区域是大多数致病性错义BRCA2突变的位置。通过HDR试验，他们发现90个vu是无功能的，162个是有功能的。
据研究人员称，HDR检测被认为是金标准检测方法，他们还指出，在美国医学遗传学和基因组学学院/基于分子病理学的变异分类方案协会中，它被视为强有力的证据。在HDR分析和以前的定量分类模型分析的49个变异中，研究人员报告了48个有一致的结果。
与此同时，Ambry Genetics对这252种变异中的186种进行了观察，并将其中154种归类为VUS。通过折叠HDR检测蛋白质功能数据，研究人员对最初确定为VUS的86%的变体进行了重新分类。其中132例被重新归类为可能致病或致病性，93例被归类为可能良性或良性。只有22个变种仍然被归类为VUS，这些变种的数据有限或相互冲突。
研究人员补充说，这些VUS的重新分类影响了在Ambry接受测试的1900人的结果。库奇说，这种分类上的转变可能会改变个人对癌症的监测和治疗方式。他补充说，如果某人现在有一种被认为可能致病或致病性的变异，这个人可以寻求一些途径，比如更频繁地进行乳房x光检查，甚至预防性的乳房切除术或卵巢切除术。对于患有癌症的个体，他指出那些患有卵巢癌或转移性乳腺癌的患者现在有资格使用PARP抑制剂进行靶向治疗。
Couch说，研究结果进一步表明，其他VUS也可以类似地用HDR和其他化验方法重新评估。他和他的同事们正朝着这个目标努力，收集该区域所有可能的变异的信息，并进一步研究这些变异是否会影响对PARP抑制剂等疗法的反应。