纽约-国际乳腺癌协会联盟的成员已经对几种已知乳腺癌风险基因中罕见的致病性种系变异对应的乳腺肿瘤特征进行了表征。
“这些结果可能为基因面板测序和普通人群乳腺癌监测的资格指南提供参考。”剑桥大学癌症遗传流行病学中心的研究员、资深作者Nasim Mavaddat在一封电子邮件中说。她补充说，结果是“将有助于改善癌症风险预测模型，并将被包括在CanRisk中，这是一个癌症风险预测模型，已经被遗传咨询师和其他临床医生使用。”
对于一个纸发表在JAMA肿瘤学周四，研究人员利用数以万计的乳腺癌病例和对照组的面板序列数据，搜索了9个乳腺癌风险基因的致病性种系变异。然后，他们探索了特定易感基因和乳腺肿瘤特征之间的关系，包括肿瘤大小、分期和分级雌激素/孕激素受体和ERBB2/HER2状态。
“在携带9种乳腺癌基因致病性变异的女性身上发生的肿瘤，被发现在肿瘤病理图谱上有很大的不同，尽管可以追溯到这些基因的已知生物学功能上有一些相似之处。”他指出，基因“不成比例地导致了更严重的乳腺癌，尤其是在年轻女性中。”
这些分析依赖于来自欧洲或东亚血统的42680名乳腺癌患者的基因面板序列数据，这些患者参与了超过36项研究，包括46,387名未受影响的个体，以寻找BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BARD1、TP53、RAD51C和RAD51D中的蛋白质截断或可能致病的种系变体。
该团队的研究结果表明，乳腺癌的病理和其他临床特征因人而异，这取决于他们在种系中携带的癌症易感性变异，这暗示个体的乳腺癌亚型和其他肿瘤特征可能最终提供线索，有助于对乳腺癌风险基因中意义不确定的变异进行分类。
例如，RAD51C、RAD51D和BARD1基因的致病性种系变异与缺乏增强的雌激素受体、孕激素受体或ERBB2/HER2活性的三阴性乳腺癌相关，而三阴性乳腺癌患者比其他乳腺癌亚型患者更不可能携带CHEK2风险变异。
作者报告说，尽管BRCA1突变体总体上与乳腺癌风险增加相关，但这些突变体患三阴性乳腺癌的风险略高。同样，BRCA2和PALB2中的蛋白质截断变异与所有乳腺癌亚型相关，但具有略高的患三阴性乳腺癌和激素受体阳性/ erbb2阴性乳腺癌的风险。
高度激素受体阳性和erbb2阴性肿瘤也更频繁地出现在ATM基因病原种系变异的个体中，而激素受体阴性/ erbb2阳性肿瘤更常见于CHEK2突变携带者中，TP53变异与激素受体阳性或不阳性的erbb阳性乳腺癌相关。
研究小组指出，其他肿瘤特征也与种系风险相对应。特别是，携带BRCA2、CHEK2和PALB2等基因中蛋白质截断变异的乳腺癌患者，肿瘤的大小和分期通常更早，这些人更有可能患有癌症影响的淋巴结。
更广泛地说，研究人员发现，在诊断时，致病性种系风险变异的存在通常与更高级别的肿瘤相一致，尽管这种风险似乎随着个体年龄的增长而降低。
“了解与单个[乳腺癌]基因相关的年龄和肿瘤亚型分布可能有助于指导基因组检测、风险预测和变异分类，”作者报告说，“并指导定向筛查策略。”