纽约-一项新的研究阐明了结直肠癌(CRC)在靶向治疗中可能出现的突变范围，表明肿瘤增加突变率以产生耐药性。
当他们今日在线报道在科学，意大利和美国的研究人员跟踪了EGFR抑制剂西妥昔单抗(Eli Lilly的Erbitux)或BRAF抑制剂dabrafenib (Novartis的Tafinlar)治疗的CRC系的微卫星稳定性、基因表达和其他分子特征。
他们的结果显示，耐药CRC细胞具有高于正常水平的易出错聚合酶活性和增加的微卫星不稳定性，同时DNA修复过程的活性降低，包括错配修复(MMR)和同源重组(HR)修复途径。
在一系列后续实验中，研究小组在患者来源的异种移植模型或接受靶向治疗的肿瘤样本中发现了类似的变化——包括MMR蛋白活性的下降。
“在治疗压力下，癌细胞会下调DNA修复机制的关键效应因子，如MMR和HR，这一知识暴露了一种可以被临床利用的脆弱性，”资深联合通讯作者Alberto Bardelli和他的同事写道，他是Candiolo癌症研究所和都灵大学的肿瘤学研究员。
“例如，”他们补充说，“评估HR蛋白的下调是否会对HR缺陷癌症中观察到的聚adp -核糖聚合酶(PARP)抑制剂敏感是很重要的。”
与耐药性严格反映现有癌症亚克隆的扩张的观点相反，研究小组怀疑，靶向治疗耐药性可能是通过肿瘤中新变化的出现而产生的——类似于微生物为躲避抗生素而获得的突变。
作者解释说:“细菌持久细胞可以通过减缓生长速度在抗生素造成的致命压力条件下存活下来。”“随后DNA错配修复(MMR)效率的降低，以及向容易出错的DNA聚合酶的转变，增加了存活种群中发生适应性突变的速度。然后，选择允许突变亚群的增长，能够在压力条件下复制。”
搜索类似的例子新创在人类癌症中，研究人员首先关注具有野生型BRAF和RAS基因或具有BRAF V600E突变的CRC细胞系。他们解释说，尽管这些细胞系最初对靶向EGFR或BRAF的药物敏感，但“少数耐药持久细胞在治疗开始后存活了几周。”
研究小组报告说，这些耐药相关的表型似乎是短暂的，但在长期接触靶向治疗后变得普遍。药物敏感性的改变伴随着来自MMR和HR途径的基因表达的减少，以及与编码外切酶的双链DNA断裂修复相关的基因表达的改变。
研究人员报告说:“我们发现，在EGFR和/或BRAF抑制下存活的持久性(耐药)癌细胞表现出DNA损伤，下调错配和同源重组修复蛋白，从高保真切换到容易出错的DNA修复，并暂时增加它们的诱变能力。”
研究人员通过额外的DNA修复和HR分析，以及对其他CRC细胞系的分析，证实了他们的发现。在那里检测到的模式似乎也适用于使用免疫组织化学评估的六个患者来源的CRC异种移植模型和两个临床样本。
通过一系列后续实验，作者记录了容易出错的DNA聚合酶活性的转变，以及暴露于靶向治疗的CRCs中DNA损伤和适应性突变的相关上升。总之，这些结果和其他结果表明，“用靶向疗法治疗的癌细胞激活了应激诱导的诱变机制。”