纽约(GenomeWeb) -胰腺癌领域的一个令人鼓舞的发展，研究人员已经表明，使用更广泛的液体活检方法——包括蛋白质组学和循环DNA分析——可以显著增加血液样本中检测到的早期癌症病例的数量。
随着研究人员逐渐认识到可治疗的基因型在所有癌症中出现的频率并不一样，循环肿瘤DNA在所有癌症类型和阶段中并不普遍或可检测到也变得越来越清楚。
虽然某些类型的肿瘤，如非小细胞肺癌，已经成为基因组分析和个性化治疗的典型代表，最近也成为基于血液的癌症检测的代表，但其他类型的肿瘤，如胰腺癌，尽管预后很糟糕，而且非常需要更好的治疗方法和早期检测方法，但并没有表现出那么多的希望。
在一项研究中本周出版在美国国家科学院院刊来自约翰霍普金斯大学的研究人员报告说，将循环DNA测序与四种基于血液的蛋白质生物标志物的测量相结合，使他们能够在64%的队列患者中检测到早期胰腺癌，相比之下，ctDNA分析只有30%，蛋白质分析只有49%。
该研究的首席研究员伯特·沃格尔斯坦(Bert Vogelstein)说，虽然他和其他研究小组已经表明，他们可以在80%以上的晚期癌症患者中检测到循环肿瘤DNA，但早期检测仍然是该领域尚未开发的前沿。
此外，Vogelstein说，尽管胰腺癌是一种比较困难的肿瘤类型，但所有癌症都对纯粹基于ctdna的筛查造成了问题。
例如，在2014年的一项研究研究人员报告说，即使在整个血液样本中检测单个突变DNA分子的敏感性下，也只有高达47%的I期癌症似乎具有可检测到的ctDNA。
“如果它不在血浆中，你就无法检测到它。你的技术是什么并不重要，”Vogelstein说。vwin德赢ac米兰合作“所以我们从一开始就知道，如果你想要提高灵敏度，你就需要与某些东西结合。在这种情况下，它是蛋白质，但这不是你唯一能做的事情。你可以与人们一直在研究的任何分析物结合——转录本、miRNA、糖蛋白，所有种类。”
在本周发表的研究中，霍普金斯大学的研究小组设计了一种基于pcr的检测方法，目标是KRAS基因的两个密码子(12和61)，这两个密码子在胰腺癌中最常突变，以及一些周围的序列。
该团队的方法依赖于一种名为Safe-SeqS(安全测序系统)的技vwin德赢ac米兰合作术，该技术最初由霍普金斯大学开发，并使用条形码策略来区分扩增或测序错误与真实变异。
同样的条形码技术也是如此取得了令人振奋的成果最近在结直肠癌患者中，用于比现有的临床和影像学方法更快地检测复发迹象。
但在这种复发监测环境下，研究人员和临床医生对患者的肿瘤遗传学有预先的了解，他们可以根据患者的个体突变谱设计更敏感的检测方法。Vogelstein解释说，有了真正的早期检测，你就不知道你要提前寻找什么突变。
Vogelstein和他的同事们的Safe-SeqS KRAS ctDNA检测仅得到了221名胰腺癌患者中的66名，仅占30%。为了提高这一点，研究人员观察了CA19-9，这是一种蛋白质生物标志物，已显示出对胰腺癌复发监测的希望。
因为高CA19-9也可以在没有癌症的个体中看到，它的筛查潜力可能是有限的，但研究小组认为，如果他们设置了足够高的阳性阈值，就可以避免假阳性。
事实上，研究小组发现，使用100 U/mL的阈值，可以在221种胰腺癌中检测到大约一半的CA19-9，而无需检测182种健康对照组中的任何一种。使用该蛋白检测到的患者和使用KRAS检测到的患者之间的重叠也只是部分的，这表明将两者结合起来的方法将更加敏感。
Vogelstein说:“如果你要进行真正的早期检测，你就不能容忍任何接近完美特异性的东西。”“因为在普通人群筛查中，假阳性的数量将是巨大的。”
他补充说:“由于有很高的阈值，所以没有[假阳性]，这将有助于与我提到的任何其他分析物结合，或者将来可能发现的分析物。”
受到单独使用CA19-9的结果的鼓舞，研究人员随后观察是否可以通过添加更多的蛋白质进一步提高检出率。在对个体敏感性进行各种分析后，研究小组将CEA、HGF和OPN添加到CA19-9中，发现这种多标记物组合检测出221例患者队列中的141例(64%)。
根据研究人员的说法，患者的特征提供了有趣的额外见解。例如，研究中约20%的受试者没有胰腺癌症状。联合试验检测了这个亚组的60%，近四分之三的患者在大约12个月的随访中保持无病状态。
根据临床分期标准，该测试仅选取了41%被认为处于疾病早期阶段的患者。在研究结束时，这些患者中有近60%的人没有疾病。
然而，从数据中得出的一个发人深醒的结论是，结果较差的患者总体上更有可能使用基于血液的联合试验检测出阳性，这表明，要将液体活检的敏感性提高到能够在真正可治愈的阶段检测出癌症，仍然存在重大障碍。
JHU的研究人员并不是唯一一个在循环DNA之外寻找解决癌症筛查问题的人。
一家叫OTraces的公司最近表示它正在开发基于增强信号和抑制噪声的数学策略的癌症筛查测试，以收集已知的和相对特征良好的蛋白质。
尽管像Freenome这样的公司强调ctDNA是他们计划产品的骨干，但是机器学习方法被这些公司使用基本上是不可知论的，因此可能会产生结合多种类型分析物的测试策略。
Vogelstein和他的同事们正在推进ctDNA与蛋白质或潜在的其他生物标志物的结合。
特别是在胰腺癌方面，研究人员正在计划一项研究，他们希望能够在新诊断的2型糖尿病患者中前瞻性地测试他们的方法，这些患者患胰腺癌的风险较高。
研究人员还在进行一项研究，扩展他们最近发表的文章，他们希望在KRAS之外添加其他基因，以扩大对不同癌症类型的检测。