纽约——一项新的研究发现，大约12%到15%的乳腺癌患者有PIK3CA基因的多重突变，其中约95%是双突变。
最近发表的研究发现，该基因有双重或多个突变的患者似乎对PI3K抑制剂有强烈的反应，这表明突变的多样性可以作为确定哪些患者对治疗反应最好的生物标志物，并强调了在试图确定对癌症治疗的最佳反应者时，超越单核苷酸变体的重要性。
PIK3CA的激活突变在人类乳腺癌中很常见，也与其他癌症有关，如卵巢癌和尿路上皮肿瘤。先前的研究已经确定了许多不同的与癌症相关的PIK3CA突变，包括热点单氨基酸取代，在多种癌症组织学中被认为是致癌的。在乳腺癌中，PIK3CA突变存在于40%的雌激素受体阳性、her2阴性的原发性和转移性肿瘤中。
美国食品和药物管理局已经批准了三种用于治疗淋巴瘤或白血病的PI3K抑制剂，并且只有一种用于治疗实体肿瘤的药物- α特异性PI3K抑制剂alpelisib(诺华的Piqray)于5月被FDA批准与fulvestrant联合用于治疗激素受体阳性，her2阴性乳腺癌。
因此，研究人员正在积极研究PI3激酶抑制剂，以期将其应用于更多的癌症患者。在进行涉及PI3K抑制剂的临床试验时，纪念斯隆凯特琳癌症中心医学肿瘤学家Neil Vasan和他的同事们注意到，一小部分患者从alpelisib中获得了深刻而长期的临床益处。他们在太平洋生物科学RS II平台上进行了单分子实时测序，试图梳理出驱动这些患者异常反应的生物学，并发现他们在这些患者中存在多个PIK3CA突变独联体，或在同一等位基因上。
在他们的研究中，最近发表在科学，研究人员解释说，双PIK3CA突变通常是克隆性的，在这种情况下，会导致单个蛋白质具有两个突变独联体突变并导致两种蛋白质分别发生突变的情况反式突变。
他们解释说，这些双重突变过度激活了PI3K信号，从而扰乱了正常的细胞生长和增殖机制，并推动了肿瘤的生长。反过来，具有这些双突变的肿瘤细胞依赖于PI3K通路生存，这也使它们成为PI3Kα抑制剂的重要靶标，并且比单突变细胞对治疗更敏感。
相比之下，基因突变反式，导致两种不同的蛋白质，对alpelisib的敏感性低于独联体突变体，并且对治疗并不比具有单一主要突变的肿瘤更敏感。在他们的实验中，研究人员发现反式与单个突变相比，它不会增加细胞信号和生长增殖。
作者写道:“双pik3ca突变肿瘤患者比单突变肿瘤或野生型肿瘤患者有更长的中位无进展生存期。”“在模型系统中，双突变过度激活PI3K信号并促进肿瘤生长。临床试验数据的初步分析表明，具有双重突变的乳腺癌比具有单一突变的乳腺癌对PI3激酶抑制剂更敏感。”
根据Vasan的说法，在其他基因中也观察到双重或多重突变，但通常与治疗耐药性有关，而不是敏感性。它们也很少见。
Vasan说，相比之下，PIK3CA癌症的双突变在所有组织学的肿瘤中约有10%至15%。这包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌，甚至一些罕见的组织学。
他说:“我们看到这种非常一致的比例(双突变)，我们在原发未经治疗的肿瘤中也看到了这种情况。”“这告诉我们，(它们不是)简单地由于耐药性——而是由于肿瘤的异质性，我们认为这可能是一个早期事件。”
事实上，当研究人员分析了公开的约70754名不同组织学的癌症患者队列时，他们确定了4526例PIK3CA突变肿瘤，其中576例(13%)包含多个PIK3CA突变。他们还利用来自纪念斯隆凯特林的28139名患者的队列，总结了这些发现，该队列对不同癌症类型的转移性肿瘤进行了丰富。在那里，他们鉴定出3740个PIK3CA突变肿瘤，其中451个(12%)包含多个PIK3CA突变。在两个队列中，乳腺癌、子宫癌和结直肠癌的多pik3ca突变肿瘤数量最多。
“作为一个领域，我们一直专注于单核苷酸变异，以至于我们失去了更大的图景。我认为这是一个更大的现象，坦率地说，可能在10年前就可以发现，但人们只是没有问这个问题，”Vasan说。“这确实表明了超越单点突变，思考高阶相互作用和高阶突变变化的力量。”
此外，研究人员认为，他们发现的多种突变构成了一种开启致癌基因的全新机制。正因为如此，他们计划将他们的发现作为一个模型系统来检查和重新研究PI3激酶。
Vasan说:“这种基因是在20世纪80年代发现的，它是所有人类癌症中变异最频繁的致癌基因。”“所以，我们认为，因为这是一种关闭这种众所周知的致癌基因的方法，这是一个非常好的机会，可以重新检查我们对激酶的一切了解。”
这一发现可能对某些癌症的突变分析有一定的临床意义。正如Vasan所指出的那样，这些数据表明，乳腺癌中绝大多数的PIK3CA多重突变都是存在的独联体在同一个等位基因上。在理想的临床情况下，临床医生将确认患者体内存在的PIK3CA突变是正常的独联体他说，但这在逻辑上具有挑战性，并补充说，“这里的关键是使用一个测序平台，对整个基因进行测序。”
研究人员正在进行的一项检查是如何继续将多种突变用作治疗的生物标志物，特别是在PI3激酶抑制剂用于治疗大量癌症的情况下。
Vasan说:“我们希望这可能是一个很好的理由，开始在其他癌症的双PIK3CA突变或多个PIK3CA突变患者中研究这些药物。”“(我们)将把这作为对PI3激酶抑制剂反应更好的患者的一个标记。”
由于PI3K抑制剂可能导致严重的毒性，因此精确定位最佳应答人群尤为重要。例如，在批准alpelisib治疗pik3c突变的晚期乳腺癌时，FDA要求医生监测患者的严重超敏反应，并警告服用该药的患者报告了严重的高血糖。瓦桑说:“弄清楚哪些患者将从中受益最大，这是该领域的一个重要问题。”
他补充说，新的数据还可以帮助药物开发工作，通过识别乳腺癌中对PI3K抑制剂明显敏感的患者亚组，从而改善治疗窗口。此外，这些发现可以扩展到该领域的其他临床试验。
他还指出，PIK3CA或其他基因中存在的多重突变也可以作为其他药物治疗的生物标志物。在他们的论文中，Vasan和他的同事们表明，PIK3CA双突变的患者对依维莫司(诺华公司的Zortress)药物反应良好。依维莫司是一种mTOR抑制剂，而不是PI3激酶抑制剂，但PIK3CA在PIK3/AKT/mTOR通路中。
Vasan说:“我认为可能还有其他药物对这些双突变体非常敏感。”不过还需要更多的研究。
这些发现甚至可能应用于其他疾病。研究人员在儿科癌症中寻找双PIK3CA突变，但没有发现任何突变。然而，Vasan说，在儿童中有一种众所周知的综合征，称为PIK3CA相关过度生长谱系障碍，这是由于PI3激酶途径中的种系突变，包括PIK3CA的种系突变。如果患有这种疾病的患者也存在双重或多重突变，那么研究人员可以测试他们是否可以用PI3激酶抑制剂治疗。
他补充说，在与儿童癌症更相关的其他基因中也可能存在双重或多重突变。
根据Vasan的说法，这项最新的研究强调了在试图解开复杂的癌症生物学和治疗反应背后的原因时，对整个基因进行测序的重要性。
他说，PIK3CA突变的双突变现象多年来基本上没有被注意到，因为PIK3CA是一个大基因，研究人员正在寻找热点突变并分析某些外显子，而不是研究整个基因。瓦桑说:“这也为研究其他基因的双突变提供了可能性。”“从检测的角度来看，这项技术实际上已经存在了一段时间，只是我们提出了不同的问vwin德赢ac米兰合作题。”
Vasan和他的团队正在进行各种基础科学和临床研究，以进一步详细探索这一现象。