通过跟踪细胞分裂过程中染色体外DNA(通常包含致癌基因)的动态，新的研究证明了随机ecDNA遗传影响肿瘤发展和治疗耐药性的方式。
作者写道:“这篇文章中提出的发现揭示了ecDNA独特地塑造了达尔文进化论的每一个基本原则，即通过后代的随机遗传，通过随机分离和选择增强变异，从而加速肿瘤细胞的进化和增强适应性。”“这样的观察可以解释为什么靶向致癌扩增事件的治疗在诸如GBM等肿瘤中如此有限，而ecdna在这些肿瘤中如此普遍。”
当他们报道在自然遗传学周一，斯坦福大学、加州大学圣迭戈分校、伦敦玛丽女王大学和其他国际中心的研究人员依靠理论建模、成像、基于crispr的ecDNA标记和基于crispr的ecDNA生产方法(称为CRISPR-C)的结合，来跟踪癌细胞系和肿瘤样本中的ecDNA模式。
作者解释说:“[W]e集成了计算机模拟、数学建模、进化理论、无偏图像分析、基于crispr的ecDNA标记和活细胞成像，以及CRISPR-C生成ecDNA，以及对患者肿瘤的纵向分析，以更好地理解ecDNA遗传及其功能后果。”
虽然过去的研究发现了ecDNA与从致癌基因扩增、肿瘤发展到治疗反应和癌症患者预后等一切事物之间的明显联系，但该团队指出，先前的研究提供的与ecDNA的非染色体遗传及其可能包含的致癌基因的后果相关的线索较少。
作者指出:“有人认为ecdna，因为它们缺乏着丝粒，在细胞分裂过程中不平等地分离到子细胞。”“然而，癌症中的非染色体癌基因遗传——由后代随机识别——对瘤内遗传异质性、加速肿瘤进化、增强抵御环境压力的能力以及对治疗耐药性的快速基因组变化的影响还没有得到很好的理解。”
在荧光的帮助下原位杂交探针、免疫染色和成像，研究人员量化了前列腺癌、胃癌、结肠癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤(GBM)细胞系中有丝分裂细胞分裂后产生的子细胞中的ecDNA分布。在这些癌症类型中，他们发现结果与随机ecDNA分离模型的理论预测一致。
在探索随机ecDNA分离对进化和肿瘤生物学的影响之前，该团队继续用含有荧光蛋白标记的ecDNA版本的前列腺癌细胞的活细胞成像来支持这一结果。
基于他们的数学建模、模拟分析和6个癌细胞系的ecDNA拷贝数预测——结合FISH实验、临床数据和6个GBM病例和4个神经母细胞瘤病例的肿瘤组织轮廓——研究人员看到了ecDNA在一个癌细胞与下一个癌细胞之间的显著差异，这与染色体外序列可能导致肿瘤内部异质性的概念相一致。
随着对CRISPR-C和其他数据的后续分析，该团队发现，特定癌细胞中ecDNA的存在可能有助于肿瘤躲避和适应治疗，进而影响癌症的生长和存活。
这些和其他结果表明，“ecDNA遗传可以先天地预测含有ecDNA的癌症的一些侵袭性特征，”作者总结道，“这些特性是由ecDNA快速适应基因组的能力促进的，而这是通过染色体致癌基因扩增不可能实现的。”