纽约(基因组网)-在一个这项研究今天发表于癌症细胞在美国，来自韩国、荷兰和美国国立卫生研究院的研究人员报告了他们对年轻人群中弥漫性胃癌(GCs)的新的蛋白质基因组分析，确定了该疾病的四种亚型。
在先前的GCs研究中，基因组和转录组分析已经确定了与疾病表型相关的分子特征，如患者亚型和生存率。癌症基因组图谱(TCGA)确定了四种GC亚型和相关分子特征:Epstein-Barr病毒(EBV)阳性肿瘤伴复发的PIK3CA突变、DNA高甲基化和JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增;微卫星不稳定性高突变率肿瘤;RHOA中弥漫性组织变异和突变的基因组稳定肿瘤;研究人员说，染色体不稳定的肿瘤表现为非整倍体和编码受体酪氨酸激酶的基因扩增。
但TCGA方法使用反相蛋白阵列，受到抗体可用性的限制。为了获得更全面和无偏的蛋白质组学特征，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟对结肠癌、乳腺癌和卵巢癌患者的肿瘤组织进行了基于质谱的蛋白质组学和/或磷蛋白质组学分析，结果表明，蛋白质组学特征可以提供进一步对患者进行分层的信息。
作为这项研究的动力，研究人员注意到，弥漫性GC (GC的两种主要组织学亚型之一)的发病率在美国有所增加，美国也有报道称，40岁以下患者的GC发病率有所增加。在年轻患者中诊断的GCs被称为早发型GCs (EOGCs)，弥漫性组织学表现强烈，多见于女性，具有高度转移性。但与肠道GCs相比，对弥漫性GCs的全基因组研究相对较少，尤其是在年轻人群中。
研究人员从80名年龄在45岁以下的EOGCs患者中收集成对的肿瘤组织和相邻的正常组织，以及血液样本。这80个肿瘤包括74个弥漫性，3个肠型，2个混合型，1个炎性成肌细胞瘤。研究小组对每个患者的肿瘤和外周血单个核细胞进行了外显子组测序，以及配对肿瘤和邻近正常组织的mRNA测序。研究人员还使用液相色谱-串联质谱分析对成对肿瘤和相邻正常组织进行了全局蛋白组、磷蛋白组和n -糖蛋白组分析。
利用外显子组测序数据，他们鉴定出56,502个非同义单核苷酸变异和3,598个移码位点。此外，在mRNA数据中，他们发现肿瘤和邻近正常样本中平均表达了11,938个基因。然后，研究人员使用这些变体和来自每个患者的表达转录本建立了一个样本特异性数据库，并分别从全球蛋白组、磷蛋白组和n -糖蛋白组中识别出156,135个肽、28,944个磷酸肽和4,376个n -糖肽。这些多肽平均被定位到10295个蛋白质编码基因上。
研究人员还将此前TCGA和香港GC队列的基因组分析(其中大部分包括晚发型GCs)与他们自己的数据进行了比较，发现EOGCs显示出与晚发型癌症(LOGCs)不同的突变景观。
重要的是，研究人员能够将eogc划分为四个不同的子类型。他们使用mRNA数据确定了两个集群，使用全局蛋白质组数据确定了四个集群，使用磷蛋白质组数据确定了三个集群，使用n -糖蛋白质组数据确定了三个集群。然后，他们使用所有四种类型的数据进行了综合聚类分析，并确定了四种子类型。
在比较他们自己的GC亚型和TCGA数据中的GC亚型时，研究人员发现，类似于TCGA的2亚型和4亚型分别表现出了最好和最差的生存率。MSI-和ebv阳性GCs在亚型2样亚组中显著增加，而基因组稳定的GCs在亚型4样亚组中显著增加。
他们还进一步将亚型1定义为代表细胞增殖相关过程(细胞周期和DNA复制、RNA加工、翻译和蛋白质降解)。他们将亚型2定义为代表免疫反应相关过程(抗原呈递、BCR/TNF/ toll样受体信号转导、TCR信号转导和吞噬体)。亚型3唯一代表了代谢相关过程(氧化磷酸化、脂肪酸b氧化和柠檬酸循环)。亚型4主要代表侵袭相关过程(actin细胞骨架和MAPK、PI3K-AKT、WNT、RHOA和cadherin信号)。
作者建议:“基于这些数据，亚型2和亚型4可以分别被描述为免疫原性和侵袭性肿瘤，生存率可能好，也可能差，这与TCGA队列中的亚型2和亚型4相似。”他们指出，亚型2的肿瘤表现出较强的免疫活性，这可能有助于良好的预后，而亚型4的肿瘤表现出较强的侵袭潜力，这可能导致预后不良。
“这些数据表明，蛋白质基因组学分析可以提供体细胞激酶融合与细胞信号的潜在联系，”作者总结道。“这些数据表明，当一个队列同时包含EOGC和LOGC时，可以使用整个队列分析mRNA表达模式，但应该分别分析年轻和老年患者的体细胞突变。我们的蛋白质基因组分析提供了与体细胞突变、从mRNA-蛋白质相关性中确定的癌基因和肿瘤抑制因子候选基因、四种GC亚型以及定义这些亚型的mRNA/蛋白质签名相关的信号通路。”