利用人工智能和基因组分析，梅奥诊所的研究人员和合作者获得了生物标记物，如果临床验证，可以为胃癌患者的临床管理提供预后和预测信息。
在本月早些时候发表的一项早期回顾性研究中自然通讯佛罗里达州梅奥诊所癌症中心(Mayo Clinic cancer Center)癌症主任黄泰贤(Tae Hyun Hwang)和他的同事在韩国人群中发现了32个基因签名，可以推断胃癌患者的5年总生存率，以及对化疗和免疫检查点抑制剂的反应。
“胃癌是导致大量死亡的主要癌症类型之一，”Hwang说。他说，虽然大多数胃癌患者接受化疗作为标准治疗，但这种治疗可能是有毒的，并有副作用和其他并发症。
为了解决这个问题，黄教授说，他的团队花了8年的时间进行这项研究，试图建立一个模型，使用基因标记和人工智能来预测患者从化疗或免疫治疗中获益的可能性，以及总体生存率。
为了建立模型，研究人员开发了一种名为NTriPath的机器学习算法，并使用它分析了《癌症基因组图谱》(the Cancer Genome Atlas)上发表的6600多名患者的泛癌数据，旨在识别胃癌中特定改变的通路。从分析中，作者确定了32个基因，包括TP53、BRCA1、MSH6、PARP1和ACTA2，这些基因在胃癌的前三个特异性通路中富集:DNA损伤反应、TGF-ß信号转导和细胞增殖。
为了研究这些基因的预后效用，作者使用来自韩国延世大学医学院Severance医院的567名患者的基于微阵列的mRNA表达谱进行了回顾性分析。基于这32个基因的表达水平，他们能够在患者中划分出4种不同的分子亚型。具体来说，1组患者的肿瘤过表达与细胞周期和DNA修复相关的基因，而4组患者的肿瘤过表达TGF-β、SMAD、雌激素信号通路和间质形态发生通路中的基因。与此同时，组3患者肿瘤过表达凋亡信号通路和细胞增殖通路相关基因，组2患者肿瘤未表现出明显的基因过表达模式。
黄教授说，利用这些分子数据的第一个目标是设计一个风险评分系统，使临床医生能够更好地预测患者5年的总体生存期。他认为，尽管癌症分期在告知肿瘤学家的治疗计划方面发挥着重要作用，但传统的癌症分期系统将癌症分为I、II、III或IV期，这是僵化的，往往不足以描述患者的个体风险和预后。黄教授说，相比之下，他们的评分方案是“连续的”和“个性化的”，为临床医生评估患者的治疗方案提供了“更清晰的画面”。
此外，研究小组还研究了分子亚型是否可以预测胃癌对全身治疗的反应。他们将只接受手术的患者与接受三种辅助化疗方案之一的患者进行了比较:5-氟尿嘧啶(5-FU)单一疗法、5-FU和铂双重疗法，或5-FU加另一类全身疗法。结果显示，接受5-FU +铂治疗的分子亚型3组18例患者的总生存期明显优于未接受辅助化疗的分子亚型3组28例患者。值得注意的是，接受5-FU +铂治疗的12个分子亚型组1患者的生存率低于26个未接受辅助治疗的组1患者。黄教授说，这一结果可能“意味着这些患者可能可以避免任何不必要的化疗”。此外，研究小组发现，接受治疗并没有导致2组和4组患者的生存差异。
当涉及到免疫检查点抑制剂时，研究人员观察到1组和3组患者对派姆单抗的应答率比2组和5组患者高得多，这表明分子亚型也可以预测复发或转移性胃癌患者的免疫检查点阻断结果。
“这项研究为指导胃癌患者的临床护理提供了一个有希望的预后和预测性生物标志物，”佛罗里达大学医学院的胃肠肿瘤学家伊利亚斯·沙欣(Ilyas Sahin)在一封电子邮件中写道，他没有参与这项研究。“这是朝着在正确的时间为正确的病人提供正确的治疗的最终目标迈出的重要一步。”
Sahin指出，新签名的一个令人兴奋的方面是，它不仅可以预测化疗反应，而且可以预测免疫治疗反应，使签名更有价值，“因为免疫治疗似乎是胃癌的一个可行的治疗选择，许多正在进行的研究。”此外，他说，通过生成带有预后信息的风险评分，研究中描述的模型还将帮助肿瘤学家和患者做出治疗决定。
根据Sahin的说法，目前的胃癌治疗通常包括手术、放疗、化疗、靶向治疗或免疫治疗的各种组合，这取决于癌症的位置和阶段。在大多数情况下，临床医生遵循一般的指导方针，而不是针对患者的个性化疗法。他指出:“即使我们根据他们肿瘤的某些标记进行个体化治疗，也很难预测他们的肿瘤对治疗的反应。”“不幸的是，许多胃病患者最终没有从这些强烈的治疗中获益，并产生了使人衰弱的副作用。”
Sahin说，这项研究中描述的基因标记最终可能帮助胃癌患者和他们的医生更好地了解他们的疾病的潜在病程，并有助于治疗决策过程。他补充说，假设该工具将被验证为临床使用，“患者将能够看到他们的个性化治疗反应信息的概率，这将帮助他们做出与他们的生活方式、生活质量、治疗时间和其他优先事项的目标一致的决定。”
尽管做出了承诺，但沙欣说，新签名目前还不会彻底改变医生的决策过程。“作为一名医生，我们的工作是将多层数据结合起来，为我们的患者提供最佳的治疗方案，”他解释说。“这从患者的临床特征开始，然后结合病理和肿瘤的范围，以及不同的生物标志物，比如这篇论文中提出的。”沙欣认为，最终，预测测试将成为“帮助癌症患者和他们的医生权衡化疗的好处和生活质量的多层数据之一。”
布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院肿瘤学副院长、布朗大学癌症中心主任Wafik El-Deiry也认为这项研究“意义重大”。El-Deiry也没有参与这项研究，他说，尽管现有的生物标志物如HER2或微卫星不稳定性可能会影响一些胃癌患者的治疗，但这些亚群仍然“相当罕见”。
El-Deiry补充说:“这篇论文的一个重要发现是，基于肿瘤的分子结构，[作者]发现了肿瘤病情恶化或好转的预测因子。”“如果你是一名胃癌患者，你会想知道你属于哪一组——这可能会影响你应该如何治疗的风险-收益讨论。”
然而，El-Deiry警告说，人们在推断这项研究中的预后数据时“必须小心”。他指出:“重要的是要关注论文中与胃癌分期有关的具体数据的相关性。”例如，由于延世大学队列研究中89%的患者患有II期或III期癌症，关于化疗结果的预后数据“确实适用于辅助设置中的早期阶段——II期、III期，这意味着术后化疗”，而不太适用于IV期患者，El-Deiry说。同样，由于本研究在预测免疫治疗结果时只关注晚期疾病患者，因此结果应主要用于告知类似的晚期患者。
此外，由于这项研究是在韩国人群中进行的，El-Deiry说，该模型还需要更多的验证才能适用于其他人群。他说，不同人群之间有“很多差异”，包括基因组、饮食、微生物群和环境接触方面的差异。
对此，黄教授表示，他的团队正在努力从不同人群中招募更多参与者，用于未来的研究。尽管作者在本文中已经在多个独立队列中验证了该模型，但他们仍打算在回顾性和前瞻性研究中进一步验证该模型。此外，黄教授表示，他们正在努力将基因标记的数量从32个减少到“希望是一个”。他说，尽管32个基因签名是可行的，但他的团队目前正试图在不丧失预测能力的前提下，将模型的基因数量减至最低。
Hwang还希望利用生物标记的预测能力进行药物开发，他指出，他和其他合著者已经在多个司法管辖区为32基因标记和相关技术申请了专利，他希望将专利授权给他的联合创立的AI细胞治疗初创公司Kure AI，以开发新的治疗方法。vwin德赢ac米兰合作他说:“既然我们知道免疫疗法对哪些人不起作用，我们真的很想制造新药。”他补充说，他的实验室目前正致力于开发新的细胞疗法或联合疗法，利用免疫疗法和特异性抗体之间的协同作用。