纽约-由冷泉港实验室的研究人员领导的研究小组发现，与TP53突变形式的侵袭性脑癌相比，野生型TP53在胶质母细胞瘤(GBM)中具有潜在的可治疗的表观遗传变化，对细胞有类似的影响。
这些变化以前与GBM无关，是由BRD8基因协调的。
冷泉港实验室的资深通讯作者Alea Mills和她的同事们说:“我们的研究结果表明，BRD8通过加强致密染色质构像来抑制p53对其靶标的可及性，从而绕过了p53的肿瘤抑制活性。写了在自然他补充说，“GBM对BRD8耗尽很敏感，这在大多数GBM病例中提供了一种令人鼓舞的唤醒沉睡守护者p53的方式。”
研究人员分析了450多例GBM病例的现有肿瘤基因组序列数据，首次发现了具有肿瘤抑制基因p53野生型版本的GBM肿瘤的特征，这些特征与p53突变的GBM相似，促使他们转向CRISPR筛查，以寻找可能的表观遗传学解释。
在系统地靶向tp53野生型或tp53突变的GBM细胞和二十多个其他癌细胞系中的近200个染色质调控域后，该团队使用1390个染色质域靶向单导向rna (sgRNAs)，缩小了BRD8的溴域区域，BRD8是一种染色质调控基因，介导组蛋白H2AZ停留在H2AZ结合位点。
特别是，研究人员注意到，靶向BRD8的sgrna导致含有野生型TP53的GBM细胞存活率降低——这种影响在sgrna影响内含子BRD8序列或TP53突变的GBM细胞中没有发现。类似地，靶向brd8的sgrna似乎对非癌性脑源性神经干细胞没有显著影响，但确实延长了tp53野生型GBM肿瘤小鼠模型的生存期。
通过成像、RNA测序、免疫沉淀-质谱和其他蛋白质相互作用分析，研究小组随后确定，增强的BRD8表达通过与EP400染色质重塑复合物和H2AZ相互作用来阻断TP53靶位点，从而干扰TP53的典型肿瘤抑制作用。
＂这就像BRD8对p53的肿瘤预防能力说“NO ENTRY”，但当我们以正确的方式击中BRD8时——几乎像解剖刀一样进入那里，但分子上——肿瘤被消灭了CSHL的米尔斯在一份声明中说。
由于溴域抑制剂在其他癌症类型中已经显示出前景，她和她的合著者推测，在受影响的GBM病例中，可能有一天可以通过直接靶向BRD8来消除p53活性的表观遗传阻滞。
作者报告说:“值得注意的是，靶向BRD8的bromodomain取代了H2AZ，增强了染色质的可及性，并参与了p53的转激活。”“这反过来又加强了[tp53 -野生型]GBM的细胞周期阻滞和肿瘤抑制。”