圣安东尼奥-在圣安东尼奥乳腺癌年度研讨会上，两种不同的免疫治疗方案的试验在三阴性乳腺癌分子亚群中得到了对比的结果。
尽管这两项试验都不够成熟，无法报告关键的生存终点，但一项研究确实看到了可以预测生存结果的早期疗效证据，而另一项则没有。结果也没有描绘出在这种情况下PD-L1状态的影响的清晰图景，强化了想要实践精准医疗的肿瘤学家面临的挑战，因为免疫治疗生物标志物在不同的药物、癌症和临床利基中不断变化。
KEYNOTE-522试验的一项分析发现，在新辅助化疗中加入抗pd -1免疫疗法派姆单抗(默克公司的Keytruda)，并附加辅助治疗，增加了TNBC患者的病理完全缓解(pCR)率，特别是在淋巴结受累的患者。
在另一项NeoTRIPaPDL1试验中，研究人员得出结论，与单独化疗相比，在新辅助化疗中加入抗pd - l1药物atezolizumab(罗氏/Genenetech的Tecentriq)并没有改善病理完全缓解率，尽管这不是该研究的主要终点。
会议上的研究人员提出了许多假设，解释为什么两项研究的pCR结果如此不同。
一种可能是这两种药物不同。Pembrolizumab是PD-1抑制剂，atezolizumab是PD-L1抑制剂。米兰米开朗基罗基金会(Fondazione Michelangelo)主席、atezolizumab报告的主要作者卢卡·詹尼(Luca Gianni)说，两者影响相同的生物途径，“被认为在一天结束时具有相同的效果……但可能没有那么细微的区别。”
哥伦比亚大学欧文医学中心肿瘤学家凯文·卡林斯基(Kevin Kalinski)作为两项试验报告的讨论者，也提出了这种可能性。他说:“[用派姆单抗]阻断PD-1，同时阻断PDL-1和PDL-2，但[用atezolizumab]，这允许PD-L2信号，这是否具有临床意义，我们将在未来的试验中观察。”
“值得注意的是，在任何实体肿瘤中，从来没有直接的比较，”他补充说。
刺激会议上提出的新辅助治疗努力的是免疫治疗药物在治疗晚期转移性三阴性乳腺癌方面的新成功，包括今年早些时候FDA批准atezolizumab联合nab-紫杉醇治疗某些晚期TNBC患者。
此外，据会议上的研究人员说，小型试验最近已经开始证明，在新辅助化疗中添加检查点抑制剂是安全的，对早期患者是有前途的。
虽然早期TNBC的护理标准仍然是新辅助化疗，但研究人员一直在评估添加免疫治疗是否有助于推动更多患者进入病理完全缓解状态，并提高他们的无病生存率。
新辅助化疗后出现pCR的患者复发的风险要低得多，但使用目前的方法，最多只有50%的患者能达到这种状态。
伦敦巴茨癌症研究所的癌症医学教授、KEYNOTE-552的主要研究员Peter Schmid在一份声明中说:“对于能够提高pCR率和增加长期无事件生存期的新疗法仍然有很大的需求。”
在KEYNOTE-552中，Schmid和同事研究了在新辅助化疗中加入派姆单抗的效果，并将其作为一种附加辅助治疗，用于早期TNBC患者。
该研究招募了1,174例既往未治疗、非转移性、中心确诊的TNBC患者。患者被随机分配接受派姆单抗加化疗或安慰剂加化疗。在新辅助治疗后，患者接受了明确的手术和放疗。
术后，患者继续服用帕姆单抗或安慰剂，直到复发或不可接受的毒性。研究人员计划分析免疫治疗是否在病理完全缓解和长期无事件生存两方面都有好处。
最近在今年10月的欧洲肿瘤医学学会年会上，KEYNOTE-522的一些结果已经被分享了。但是圣安东尼奥的更新包括了对淋巴结受累患者的新的亚组分析，已知淋巴结受累会增加复发风险。
在ESMO,Schmid和他的同事报告说根据所谓的联合阳性评分(CPS)计算，无论PD-L1表达如何，pembrolizumab联合化疗组患者的pCR率明显高于单独化疗组患者(约65% vs 51%)。CPS依赖安捷伦科技公司的Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测。
CPS的计算方法是:PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)的数量除以存活肿瘤细胞的总数，再乘以100。如果该样本的得分至少为1，则被认为是pd - l1阳性。
圣安东尼奥分享的新数据还显示，复发风险较高的患者可能比总体人群获得了更大的益处。在那些癌症已经扩散到淋巴结并接受了派姆单抗的患者中，近65%的患者出现了pCR，而仅接受化疗的患者只有44%出现了pCR。在III期疾病患者中也观察到较高的pCR率，这也是一个已知的高危组。
根据Schmid的说法，整个结果表明“在新辅助化疗中加入派姆单抗对那些最具侵袭性的疾病和最高未满足需求的患者是有益的。”
也就是说，正如ESMO报道的那样，该试验记录了免疫治疗部门的pCR在风险人群和癌症分期中的显著改善，无论PD-L1状态如何。
尽管PD-L1水平似乎与pCR相关——CPS越高的患者，pCR率越高，例如，在使用pembrolizumab治疗的CPS超过20的患者中，pCR率高达80%以上——这一趋势线似乎也适用于纯化疗治疗。换句话说，这种关联显示出潜在的预后迹象，但并不能预测免疫治疗策略的益处。
Schmid在他的报告中说，考虑到在转移性治疗中“疗效方面的明显差异”，这似乎是违反直觉的。他补充说，一个可能解释这一现象的因素是早期三阴性乳腺癌和转移性三阴性乳腺癌之间固有的生物学差异。
“我个人的感觉是，在肿瘤生物学中，肿瘤的可塑性和动态性在早期疾病中非常高，”施密德说。他解释说，在早期癌症中，治疗前PD-L1呈阴性的患者可能会因化疗导致免疫细胞大量涌入肿瘤而转为功能阳性。随着时间的推移，这种免疫细胞进入肿瘤的可塑性或能力会消失，所以在晚期疾病中不会看到同样的情况。这就解释了基线PD-L1阳性和阴性患者在后期治疗中反应性的差异。
KEYNOTE研究人员说，在他们目前的分析点上——在15个月的随访之后——他们还没有达到预定的临床意义阈值，但他们看到了“无事件生存的强烈有利趋势”。据施密德说，研究结果“有可能改变实践。”
虽然随访时间很短，但他在SABCS演讲中解释说，研究人员在KEYNOTE-522数据中看到了明显的曲线分离，免疫治疗组的无事件生存率估计为90.3%，而安慰剂组为85.3%。
与此同时，在涉及atezolizumab的NeoTRIPaPDL1试验中，初步的pCR结果为阴性，尽管研究人员表示，他们不一定期望看到研究组之间的任何差异，并有理由相信他们的方案可以显示对结果的影响而不影响这个中间终点。
在罗氏/基因泰克的试验中，研究人员一直在测试将atezolizumab加入新辅助化疗。该研究纳入了280例早期、高危和局部晚期或炎症性TNBC的女性患者。患者被随机分配接受新辅助卡铂和nab-紫杉醇联合或不联合atezolizumab治疗，主要终点为5年无事件生存期，次要目的是研究病理完全缓解率。
生存结果仍有待公布，但对于pCR，试验研究人员报告称，在新辅助化疗中加入atezolizumab后，6个月治疗后的病理完全缓解率略高(43.5%对40.8%)，尽管这在统计学上不显著。
在接受atezolizumab治疗的PD-L1阳性肿瘤患者中，51.9%的患者有pCR，而仅接受化疗的患者只有48%。不幸的是，这种差异也不显著。
与pembrolizumab试验中使用的CPS试验不同，atezolizumab研究使用了Ventana PD-L1 (SP142)试验，该试验是作为该药物的特异性伴侣开发的。为转移性TNBC建立的评分算法将阳性定义为覆盖一定肿瘤组织面积的肿瘤浸润免疫细胞的染色达到或超过1%。
Gianni强调，在NeoTRIPaPDL1的首次分析中，pCR缺乏显著的相关性，并不一定意味着该试验不会显示出结果的正相关性。“我们的观察可能表明，这没有治疗效果……或者，这可能只是意味着，两者结合的任何有益效果都将在长期内显现出来。”
在会议的新闻发布会上，Gianni进一步解释说，虽然pCR的成就与化疗的结果有明显的联系，但对于其他辅助/新辅助药物，如内分泌治疗，则不是这样。
Kalinski回荡。他以新辅助药物贝伐珠单抗(基因泰克的阿瓦斯汀)为例说:“FDA发布的加速批准指南指出，pCR可能是临床获益的预测指标，特别是对高风险患者，如三阴性乳腺癌患者……但在(个人)试验水平上，我们已经看到一些药物导致更高的pCR，但不一定改善临床结果。”
Gianni说，NeoTRIPaPDL1研究人员现在的目标是继续向他们的主要结局终点发展，并通过挖掘他们的组织和血液生物标志物数据，看看是否有任何因素可以分层或定义在加入atezolizumab后可能存在pCR或结局差异的组。除了PD-L1，该研究还分析了其他生物标志物，包括淋巴细胞浸润、DNA突变和/或循环肿瘤DNA水平。
“我们需要问自己，在这种情况下，PD-L1状态是检查点抑制剂反应的最佳预测指标吗?”Kalinski总结了研究结果。他补充说，尽管PD-L1在某些类型的肿瘤中被证明具有预测性，但在乳腺癌中，回顾性多组学分析发现PD-L1蛋白表达滞后于其他因素，如T细胞丰度和肿瘤突变负担。
Schmid说，KEYNOTE-522的其他生物标志物分析也正在进行中，包括肿瘤浸润淋巴细胞和BRCA1/2突变状态的测量。
提出了一个问题:如果该疗法获得批准，KEYNOTE-522方案的阳性结果是否预示着一个新的护理标准，Kalinski总结道:“这是令人兴奋的数据，无论是在pCR还是在早期无事件生存率方面。”
“但是有过度治疗的风险，”他说，“以及在可治愈疾病的患者中潜在的长期和潜在的无法治愈的毒性……[所以]我们需要预测器，”他补充说，PD-L1在这种情况下似乎没有做好准备。
他说，从目前的数据中得出的一个明显结论是，PD-L1似乎确实具有较高的pCR率价值。但它也显示了化疗的这一趋势，这意味着它“没有确定谁特别受益于增加检查点抑制。”
他补充说:“关键是，这种疗法可能会在一些患者中进行实践改变，在缺乏预测因子的情况下，在临床风险高的患者中，比如我们今天展示的淋巴结阳性数据中所看到的情况，其益处可能会超过风险。”
对于atezolizumab方案，“值得关注的是……pCR的旧规则是否仍然适用(或)尽管我们没有看到pCR的改善，但无事件生存率仍然会有改善。”