纽约——新的研究已经开始对多生物标志物方法和多时间点检测方法进行论证，以确定更多受益于免疫疗法的癌症患者，同时挽救那些没有受益于免疫疗法的患者。
在一项研究中上周发表于细胞在美国，斯坦福大学和纪念斯隆-凯特琳学院的研究人员合作探索了一种新的组合生物标志物方法，用于预测非小细胞肺癌的免疫治疗反应。
该策略包括肿瘤和免疫相关因素，包括循环免疫细胞、血液肿瘤突变负担、PD-L1状态和循环DNA突变水平。但与其他一些多模式方法不同的是，研究人员还在患者开始治疗后添加了无细胞DNA检测，寻找治疗最初几周的变化，以显示治疗前标记无法显示的疗效。
根据作者的说法，一种将肿瘤PD-L1表达与ctDNA结合的治疗前复合模型，用于基于血液的突变负担计算和循环免疫细胞分析——他们称之为“DIREct-Pre”——本身就很有前途，优于先前描述的一些综合方法。
但是，在治疗早期增加循环肿瘤DNA的测量进一步改善了预测，并消除了对PD-L1状态的需要。作者写道，最终的方法称为DIREct-On，优于任何单独使用的单个功能。统计分析表明，每个因素，包括治疗过程中的ctDNA变化，都是对有反应者与无反应者进行最佳分类所必需的。而且这种方法也比只进行治疗监测的方法效果更好。
总的来说，这一组合似乎在两个方向上都是相加的。治疗过程中ctDNA的改变有助于捕捉治疗前的生物标记物，甚至组合，错过的应答者。但反过来也成立。
斯坦福大学临床研究实验室负责人、该论文的主要作者之一马克西米利安·迪恩(Maximillian Diehn)说:“已经有几篇论文将ctDNA反应作为一种识别反应者的方法，而不是在进行放射学检查之前。”“这是可行的，但它不能在最早的时间点捕捉到所有人……如果你要使用基于反应的生物标志物，那么你想要尽快读出它是有道理的，越早越好。”
“我们在论文中表明，如果你非常早地观察，在一个免疫治疗周期后，[低ctDNA]确实能识别出可能有反应的人。但有一组患者在一个周期后并没有真正的改变，但他们最终会有反应或持久的受益，”他补充说。“我们表明，我们的组合组合在一起的效果超过了任何单个成分，包括单独的ctDNA变化。”
Diehn认为，肿瘤学家一直关注对更好的免疫治疗生物标志物的需求，特别是在目前普遍使用免疫检查点抑制剂的肺癌中。
尽管ICI治疗在非小细胞肺癌中可以产生持久的反应，但许多患者在治疗后仍有进展。根据该研究的作者，目前在美国的实践是使用ICI pembrolizumab(默克公司的Keytruda)，根据患者的PD-L1状态，伴或不伴化疗。低的PD-L1支持加化疗，而高的PD-L1则表明单靠免疫治疗也有很好的效果。
但试验表明，肿瘤PD-L1染色水平较低的患者中，有相当一部分对单独的免疫治疗仍有良好反应，这表明生物标志物在识别所有潜在应答者方面做得并不好。肿瘤突变负担也是如此，最近，美国食品和药物管理局(fda)将肿瘤突变负担从一种研究标记物跃升为一种被批准的辅助诊断今年7月批准派姆单抗的第二个组织不可知指征是使用肿瘤突变负担作为生物标志物来指导哪些难治性实体瘤患者可以接受免疫治疗。
为了克服PD-L1表达或TMB等个体特征的局限性，越来越多的研究正在进行探索组合策略它汇集了这些和/或其他因素，如免疫或微环境基因表达签名，形成一个算法预测得分。
Diehn说:“这一领域比基因突变驱动的靶向疗法要复杂得多，在基因突变驱动下，肿瘤突变状态真正决定了患者的反应可能性。”“对于免疫疗法来说，因为你要求体内的两种细胞类型——肿瘤和免疫系统——相互作用，所以就更复杂了，”他说。“肿瘤方面和免疫系统方面似乎都有相关因素，但我们还没有足够好的纯预测生物标志物。”
另外，研究人员也一直在探索，在患者接受治疗的最初几周或几个月里，某些生物标记物的变化——尤其是循环肿瘤DNA——是否预示着治疗的结果是强劲的还是失败的。
在临床实践中，患者已经在免疫治疗中使用成像进行监测，因此治疗中反应标志物的原理并不难推销。但不幸的是。射线扫描需要相对较长的时间以一种或另一种方式来解决。该研究的作者说，就像治疗前的生物标记物一样，它们可能会错过或弄错一些最终被证明是强大反应的东西。
令人鼓舞的是，循环的肿瘤DNA已经显示出作为一个更敏感和更快速的指标的希望，医生希望从扫描中收集相同的治疗效果。证据使用缺失突变面板例如，他已经证明，治疗六周后ctDNA水平的变化可以预测患者是否能从免疫治疗中获益。
上个月，加州大学圣迭戈分校的研究人员在欧洲医学肿瘤学协会的虚拟会议上发表了一项新的研究，提供了更多的证据，表明即使对循环无细胞DNA的变异等位基因频率(VAF)的变化进行更直接的测量，也可以提供对各种实体肿瘤患者长期应答的可能性的重要预测。
研究人员随访了80名接受抗pd -1或PD-L1治疗的不同肿瘤类型的患者。以UCSD个性化癌症治疗中心主任Razelle Kurzrock为首的作者报告称，在一到两次免疫治疗后cfDNA VAF显著下降的小队列中，患者的无进展和总生存期明显优于没有明显下降的患者。
通过他们自己的努力，Diehn和他的合作者希望能超越之前共享的多模式方法，以及在治疗过程中单独使用无细胞DNA监测所取得的成就。
“我们认为这是一种潜在的战略，你将一些预测的预处理因素，只是弱预测，与早期治疗反应评估相结合。你不需要知道确切的机制是什么，但你仍然可以非常准确地预测谁最终会获得持久的好处。”
研究人员将约100名患者分为调查组和验证组，首先开发并评估了DIREct-Pre组合，然后是多时间点DIREct-On。研究人员没有测量总体和无进展生存期，而是选择计算持久完全受益或非持久受益的二元终点。
根据作者的说法，DIREct-On明显比单独的治疗前组合增加了价值，并在不同的亚组患者中表现强劲，如接受不同组合治疗的患者或鳞状组织与非鳞状组织的患者。
尽管他们承认进行交叉研究比较可能存在问题，但作者表示，DIREct-On似乎优于先前描述的依赖肿瘤RNA和/或DNA测序的综合模型。它的表现也明显优于在他们自己的样本集中单独观察ctDNA动态。
研究小组补充说，从生物学角度来说，DIREct-Pre和DIREct-On的不同方面所代表的各种成分和途径可能具有独立和附加的价值，这是有道理的。例如，治疗前的ctDNA反映了全身肿瘤负担，这是已知的与对ICIs反应较差相关的东西，而肿瘤突变负担，作为肿瘤新抗原的替代物，代表免疫原性的增加或降低，这也被认为是免疫治疗成功或失败的一个因素。
同样，免疫细胞数量和形态的变化标志着影响预后的生物过程。最后，早期ctDNA动态可能反映了治疗反应中疾病负担的变化:肿瘤反应或耐药性的直接反映。
据Diehn和他的同事们说，它完全有可能添加其他东西，比如更深层次的免疫表型，可以进一步改善预处理的DIREct-Pre，或更复杂的Direct-On。
Kurzrock在上个月的ESMO上率先在UCSD发表了ctDNA动力学的海报，她在一封电子邮件中说，她认为复合生物标志物在推进个性化癌症免疫治疗中至关重要。
她写道:“底线是，基线评估缩小了最有可能有反应的患者，但随后的连续读数可以早期了解反应和耐药性，也可能有助于区分假进展(最终可能变成反应)和真正的进展。”
她的团队也在研究多种基线标记来预测反应，包括TMB，以及其他特定的基因组特征和适应性免疫的测量方法，试图捕捉癌症产生的新抗原的免疫原性，以及“癌细胞对新抗原的识别(并因此被[免疫系统]清除)有多好。”
库兹罗克补充说，这类策略的希望还在于，基因组和其他因素(无论是基线的还是动态的)不仅可以帮助肿瘤学家决定一种特定的免疫疗法是否有效，还可以帮助他们决定应该对每个患者进行哪些靶向、免疫或全身治疗的组合。
血液中循环肿瘤DNA的动态变化也可以提供产生耐药性的原因和克服耐药性的途径的信息。
新细胞Study写道，将他们的方法向前推进的最重要的下一步将是进行额外的验证——潜在地探索对其他癌症类型的预测能力——并进行前瞻性研究，以证明目前数据所建议的临床效用。
斯坦福大学肿瘤学家兼教授、Diehn论文的合著者Ash Alizadeh说:“由于最近批准了肺癌以外的药物，这现在变得复杂起来，不知道该药物是否应该只用于肺癌，还是用于肺癌以外的药物，但我们肯定对基于这些信息做出决定的前瞻性临床试验感兴趣。”
根据Diehn和Alizadeh的说法，一种可以在前瞻性试验中测试的潜在策略是对所有非小细胞肺癌患者进行单药免疫治疗一个周期，不管他们的PD-L1状态如何，然后在治疗开始几周后基于DIREct-On测量来个性化后续周期。DIREct-On评分高的患者可以继续单药治疗，评分低的患者可以采用其他治疗方案，如在PD-L1阻断剂的基础上加入化疗，在双重免疫治疗方法中加入CTLA-4阻断剂等其他免疫疗法，或完全更换另一种方案。
“如果我们想做一个真正的预测生物标记练习，这是一项相当大的任务……你可以从那些没有回应的人那里拿走一些东西，或者给那些没有回应的人添加一些东西，”Alizadeh说。
Diehn补充说，他已经与该研究的第三位合著者，MSK的Matt Helman讨论了潜在的后续研究。他说:“目前还没有发布任何东西，但我们正在讨论。”