纽约(基因组网)-一篇新论文发表在国家综合癌症网络杂志描述了癌症组学强化试验(ITOMIC)的早期结果，该项目旨在通过分析多种信息源和利用领域专家网络来寻找更有效的癌症治疗方法。
据华盛顿大学癌症创新中心主任、ITOMIC首席研究员安东尼·布劳(Anthony Blau)说，目前的论文提供了从试验中登记的单个患者的数据分析得出的结果，但也作为整个计划及其基本主张的介绍。
他向GenomeWeb解释说，ITOMIC是基于这样一个前提:因为“临床试验是基于比较不同治疗组患者的平均结果，随机试验很可能达到一个回报递减的点。”“为了能够以更高的粒度真正了解癌症患者的情况，重要的是要尝试理解癌症如何演变和逃脱治疗的一些基本原则。这只能通过非常密集地跟踪癌症患者在患病过程中的纵向情况来实现。”
参加这项研究的患者需要接受肿瘤的详细调查。具体来说，除了监测循环肿瘤细胞水平外，ITOMIC研究人员还分析从这些患者收集的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据。此外，外部调查人员凭借他们在某一特定领域的专业知识——例如，对某一特定突变及其对蛋白质功能的影响的深入了解——被召集来就该案件进行咨询。
布劳说:“有大量尚未开发的专业知识可以用于癌症患者，他们试图寻找任何微小的线索，任何微小的见解，都可能对他们的治疗产生影响。”“你会发现，当我们联系专家时……他们总是会回应的。他们不会在任何情况下说，他们不能告诉我们他们所知道的，因为它还没有发表或它是某种专利申请的主题。”此外，在他们没有答案的情况下，这些外部研究人员经常招募他们的同事、学生和博士后来调查这个问题。“这是一件非常振奋人心的事情，”他补充说。
在这类研究的第一项中，研究人员将重点放在转移性三阴性乳腺癌患者身上，但他们最终也将扩展到其他类型的癌症。tnbc是乳腺癌的一个子集，它们缺乏乳腺癌的传统标记物——HER2、雌激素受体和孕激素受体——这使得癌症更难治疗，因为这些标记物是大多数化疗的目标。据Blau说，TNBC患者约占所有乳腺癌患者的15%。目前，“三阴性乳腺癌患者的治疗尚无已知的靶点，因此(它)在很大程度上被认为是一种不治之症，”他说。
到目前为止，ITOMIC的研究人员已经在第一组研究中招募了12名患者，当Blau上周告诉GenomeWeb时，他们正准备增加第13名患者——他们可以为这一迭代试验招募多达20名患者。有资格参加这项研究的潜在参与者之前不能接受基于铂的化疗，他们和他们的医生必须同意下一个疗程的治疗将是药物顺铂。
布劳解释说，这样做的原因是，所有参与该项目的患者一开始都处于相同的地位。“但同样重要的是，它将患者的治疗与等待我们评估结果的需要断开了联系，”他补充说。“这种疾病发展得非常快;他们需要立即治疗。”目标是在患者停止顺铂治疗前完成分析并准备好治疗建议，因为患者可能因为治疗失败或出现药物毒性而停止顺铂治疗。然后，研究人员对患者的肿瘤进行多次活检，从身体不同部位收集样本。Blau说:“这项研究的目标之一是了解肿瘤是如何演变和逃脱治疗的，为了做到这一点，我们在对患者的肿瘤进行活检时，试图涵盖每个时间点的异质性。”
当前的JNCCN这篇论文描述了该小组分析第二名参加试验的患者数据的努力——一名56岁的转移性TNBC妇女。Blau在一封电子邮件中告诉GenomeWeb:“我们决定公布我们对单个患者的研究结果，以描述临床试验的工作方式。”“在一篇论文中描述这项试验并发表迄今为止所有12名试验患者的结果是不可能的。”
在近一年的时间里，来自14个机构的32名研究人员和一些行业合作伙伴对循环肿瘤细胞进行了采样，进行了全外显子组和rna测序，并对肿瘤样本进行了约200个癌症相关基因的筛选。他们使用DNAnexus的平台与参与试验的所有研究人员分享去识别的数据——该公司将其基础设施免费提供给ITOMIC联盟。
DNAnexus公司的首席医疗官大卫·谢维茨(David Shaywitz)表示，这正是DNAnexus平台设计的目的。他告诉GenomeWeb:“精准医疗要有意义，不仅要有原始数据，还要能够合作，并获得一个地方的研究人员与另一个地方的研究人员共享的知识。”“一个平台可以让数据和人聚集在一个共同的地方……这将是推动科学和医学发展的最佳方式。”
研究人员使用了三种突变调用方法来分析患者的序列信息。具体来说，华盛顿大学的研究人员对这些数据进行了分析MuTect这是Broad研究所开发的一种用于识别癌症中体细胞点突变的方法。与此同时，加州大学圣克鲁斯分校的研究人员使用了一种他们开发的计算方法，称为RNA和DNA综合分析(RADIA)该技术将患者匹配的正常和肿瘤数据与肿瘤RNA结合起来检测体细胞突变。
最后，Data4Cure公司的联合创始人兼首席执行官Janusz Dutkowski告诉GenomeWeb，该公司使用了其专有的方法来分析数据，包括去年添加到其平台上的一种新的集成变体呼叫管道。Data4Cure市场基于云的平台这让用户可以结合和分析组学数据集，以更好地了解基因的活动和疾病的途径。参与ITOMIC项目对Data4Cure很有吸引力，因为涉及的数据类型不同，实验设计也不同。“有很多数据，有丰富的数据集……在多个时间点采集，这使得分析和在数据中发现有趣的体细胞突变和变异非常有趣，”Dutkowski说。他补充说，该项目还提供了一个测试该公司正在为其平台开发的一些新功能的机会。
基于他们的努力，研究人员提出了两种可能的治疗方法，他们认为患者的肿瘤可能对这两种治疗方法有反应。其中之一是药物克唑替尼(辉瑞的Xalkori)，美国食品和药物管理局(fda)已批准该药物用于治疗某些类型的肺癌。认为这是一种潜在的治疗方法的原因是，研究人员在患者的肿瘤中发现了与非小细胞肺癌相关的ROS1基因的突变。根据JNCCN的论文，之前的研究表明，大约2%的非小细胞肺癌ROS1突变对克唑替尼敏感。
克唑替尼每月花费近1万美元。由于该药物没有被批准用于治疗乳腺癌，患者的保险公司拒绝支付该药的费用。此外，在NSCLC中观察到的ROS1突变总是发生在融合的背景下，但几乎从来没有像ITOMIC患者那样发生点突变，Blau补充道——他们只发现文献中提到的一名肺癌患者有这种特定的点突变。
ITOMIC小组咨询了一位ROS1突变方面的专家，他认为克唑替尼可能有效。“他认为这种点突变可能会阻止E3泛素连接酶的结合，而E3泛素连接酶会降解蛋白质……有可能这种点突变可能导致蛋白质在细胞中的持久性，[导致]蛋白质的更高水平的活性，[这]可能会导致对克唑替尼的易感性，”Blau解释说。
不幸的是，肿瘤对新疗法没有反应:事实上，病人的病情恶化了。但这一尝试确实获得了有价值的数据，有望使未来的患者受益。“我们所做的本质上是关闭一个学习循环;‘你有一个预测，你测试它，它是错误的，然后你记录这个实例，’”布劳说。这并不意味着另一个具有类似突变的乳腺癌患者对克唑替尼没有反应。“我们对发生的事情了解得不够多……但我想说的是，如果你做了两三次或四次，但始终没有奏效，你可能会在某个时候对这种方法失去热情。”
ITOMIC的分析还发现了第二种治疗方案。通过对160种药物进行筛选，研究人员发现肿瘤可能对两种b细胞淋巴瘤基因抑制剂产生反应的证据。Blau说，这些药物目前正处于血液系统恶性肿瘤的III期临床试验，未来计划进行tnbc特异性临床试验。然而，从制药商那里获得这些药物的努力失败了，患者死亡。
布劳说:“这真的是一个错失的机会。”“我们有一个相当强烈的暗示，她可能对药物有反应，如果我们能够获得它，她有反应，这可能有助于告知制药公司他们可能如何进行临床试验。”
Blau说，ITOMIC团队计划公布更多的试验结果。另外，还计划通过网络分享为每一位参加ITOMIC的人收集的专家意见开放获取平台这将提供给癌症研究人员和临床医生。该小组目前已经建立并运行了一个名为肿瘤人群建模平台的系统原型，该平台目前被用于在患者同意的情况下发布患者的结果，供肿瘤学家和临床医生审查和评论。
Blau还表示，该团队愿意与感兴趣的研究人员分享他们存储在DNAnexus云上的原始数据。“我认为，当我们公布第一批12名患者时，它将进入更传统的数据库。但如果现在有人想看我们的数据，我很乐意分享，”他说。
该组织还在申请联邦研究资金，以支持更多的单患者调查。布劳说:“在没有初步数据的情况下，很难获得联邦基金的支持，但我认为现在，在登记了12名患者后，我们在传统基金的竞争中处于更有利的地位。”