随着基于基因组的早期癌症检测的学术和行业开发人员越来越多地超越循环无细胞DNA，蛋白质组学技术可能在这方面发挥更大的作用。
著名的cfDNA研究人员，包括约翰霍普金斯大学的伯特·沃格尔斯坦(Bert Vogelstein)，已经将蛋白质水平测量作为他们最近发表的癌症检测分析的一部分。上个月，癌症基因组学公司Freenome可能是迄今为止cfDNA领域与蛋白质组学领域建立桥梁的最引人注目的例子宣布合作与基于质谱技术的蛋白质组学公司Biognosys合作，将蛋白质数据添加到Freenome的分析中，Freenome正致力于开发其首个商用筛选测试。
Freenome的首席科学官伊姆兰·哈克(Imran Haque)说，该公司对蛋白质定量的兴趣源于它确定，识别循环肿瘤DNA中的突变本身不会为早期癌症检测提供足够的灵敏度。
哈克说:“问题在于，在癌症的早期阶段，你只能从肿瘤中获得非常非常小的一部分循环无细胞DNA。”他指出，这在成本和高灵敏度检测癌症相关突变所需的抽血规模方面产生了问题。
他说:“即使你假设基因组测序成本为1000美元，你得到的数字仍然是(这种分析)真正商业可行性的10到100倍。”
此外，由于早期患者的循环肿瘤DNA浓度极低，这样的检测需要不切实际的大量抽血，Haque说。“除非你抽取150毫升的血液，否则你的样本中几乎没有突变分子的可能性非常大。”
Freenome在今年美国癌症研究协会年会上的一张海报上展示了这些观察结果。而且，哈克指出，一段时间以来，该公司一直怀疑仅仅分析ctDNA就能证明是早期癌症检测的有效途径。
他说:“Freenome采用的方法是，从广义上讲，研究(ctDNA之外的)东西，比如免疫系统和身体其他部分在给你肿瘤是否存在的信号时所起的作用。”
该公司并非唯一采用这种方法的公司。事实上，探索基因组癌症早期检测的研究人员和公司在很大程度上都同意，基于ctdna的检测需要得到其他分析物测量的支持，以提供足够的性能。2014年科学转化医学研究由约翰霍普金斯大学领导的研究人员证明，ctDNA在很大一部分转移性肿瘤和局部肿瘤中都无法检测到。尽管Grail和Guardant Health等液体活检公司并不一定像Freenome那样强调这些局限性，但它们都是寻找包括ctDNA以外的分析物作为早期检测分析的一部分。
然而，随着最近宣布与Biognosys的合作，Freenome可能是迄今为止所有基因组癌症检测机构中对蛋白质组学最认真的一次尝试。霍普金斯大学的Vogelstein实验室已经将蛋白质作为ctdna的一部分胰腺癌检测以及多癌检测CancerSEEK化验但这两项努力都没有涉及发现重要的蛋白质生物标志物成分。
例如，在胰腺癌研究中，研究人员使用了四种已知的癌症蛋白质标记物，包括长期存在的胰腺癌标记物CA19-9和CEA。在CancerSEEK试验中，他们撒下了更大的网，使用文献检索来确定41个潜在的标记物，然后通过初步分析它们在癌症患者与健康对照组中的表达，将其缩小到最终的8个组。
freenome和biognosys的合作将使用更广泛的蛋白质组学分析来寻找可能在早期癌症检测中有用的标记。Biognosys首席执行官Oliver Rinner表示，数据独立采集质谱是Biognosys的主要专业领域之一，也将是该公司在这项工作中使用的主要技术。vwin德赢ac米兰合作
他说，他相信DIA质谱仪的高通量和高可重复性将很好地匹配Freenome基于人工智能的方法来识别指示早期癌症的生物标志物模式。
Rinner说:“过去人们没有进行过超级大规模的深层发现蛋白质组学实验，因为工作流程主要是针对深入几个样本进行的。”然而，最近开发的DIA-MS工作流程允许研究人员使用短液相色谱梯度可重复量化每个样品中的数千种蛋白质，使蛋白质组学实验更合理地观察数千个样品。
“如果你想使用人工智能方法，你需要大量的数据，”Rinner说。大量的数据意味着大量的样本。因此，您需要一种同时提供深度和吞吐量的方法。因为只有当你能超越数千个样本时，这才有意义。”
Rinner指出，就像Freenome和其他探索基因组癌症检测的人已经将他们的目光转移到ctDNA之外一样，蛋白质组学癌症生物标志物的工作已经从关注肿瘤细胞分泌的标志物转移到寻找更广泛地表明患者对癌症反应的蛋白质变化。
他说:“历史证明，很难找到一种真正好的生物标志物。”“我认为这是Freenome工作的有趣之处，他们正在寻找循环肿瘤[DNA]之外的信号，这些信号是替代[肿瘤]标记。我认为这非常适合蛋白质组学。”
Haque说，Freenome认为蛋白质可能对早期癌症检测有用的一个原因是，它们通常比ctDNA的浓度更高。此外，他说，DNA通常只有在细胞死亡时才会进入血液，而蛋白质则是细胞在正常功能过程中定期分泌的。
哈克说:“通过观察蛋白质浓度，你可能无法单独通过细胞死亡过程了解生物学的某些方面。”
当然，与ctDNA相比，相对丰富的循环蛋白质所带来的潜在优势被测量这些蛋白质的技术挑战所抵消。正如在蛋白质组学圈子里经常提到的那样，虽然稀有的DNA物种可以用PCR进行扩增分析，但蛋白质却没有类似的技术。这一点，再加上血浆等样本的复杂性和高动态范围，限制了研究人员重复量化低丰度分子的能力，这些分子可能被证明是有用的癌症生物标志物。
这些问题还远远没有解决，但哈克认为，技术的改进已经使得蛋白质组学方法对Freenome正在进行的癌症标记工作更加有用。
他说:“我认为(Biognosys)拥有有趣的质谱技术，可以比以前的一些质谱方法更好地量化各种蛋白质和多肽。”vwin德赢ac米兰合作
Rinner说Biognosys已经发现基因组研究人员和Freenome以外的公司对蛋白质组学的兴趣有所上升。
他说:“我们有几个客户，他们原本是从DNA方面来的，现在对蛋白质方面感兴趣。”“我认为人们明白蛋白质水平和DNA水平是不一样的，所以两者都看是有道理的。”
然而，Rinner说，许多专注于基因组学的研究人员仍然不知道蛋白质组学所取得的进展。
“我很清楚，人们要么关注DNA，要么关注蛋白质，”他说。“他们几乎从不相互交谈，很明显，许多人(在基因组学方面)不知道蛋白质组学可以做什么。人们仍然认为蛋白质组学处于我们10年前的阶段。”
Rinner说，这种看法正在发生一定程度的转变。
他说:“人们从来没有怀疑过蛋白质的重要性，但因为没有(好的蛋白质数据)，这不是一个选择。”“现在人们越来越多地看到它可以成为一种选择，我当然希望这将产生一种自我强化的效果，这种数据使用得越多，就会有越多的人意识到你也可以将它与基因组或转录组联系起来。”
然而，液体活检公司Guardant Health的总裁兼首席运营官AmirAli Talasaz说，他认为蛋白质组学技术仍需要进一步发展。他补充说，虽然他的公司同意普遍的共识，即ctDNA本身不足以用于早期癌症检测，但它已经发现，对循环核酸的额外测量显著提高了其检测的性能。
他说:“仅仅是循环肿瘤DNA的体细胞改变可能无法提供市场所需的临床敏感性，但我们的信念是，如果你将这些信息与来自液体活检的核酸衍生的额外信号结合起来，你就可以在我们这里谈论的早期癌症管理和检测应用中获得更高的敏感性和非常高的特异性。”
Talasaz说，蛋白质“可能是一个巨大的潜在机会”，但他认为蛋白质组学仍然受到“缺乏优秀分析工具”的阻碍。
他说:“包括我们在内的人们在研究不同种类的核酸特征方面取得巨大进展的原因之一是，下一代测序是一个很好的分析工具，可以真正看到核酸水平上发生的许多细节。”“在蛋白质组学方面，从分析角度来看，(研究人员)真的很有限。我相信，如果在未来，一些用于高通量蛋白质组学分析的分析工具被开发出来，将会有很多机会被打开。但目前我们的工具有限。”