纽约-在美国临床肿瘤学会虚拟年会上公布的III期OlympiA试验结果，让肿瘤学界提出了这样的问题:是否应该向所有乳腺癌患者提供BRCA1和BRCA2突变的种系基因检测?
该试验的结果已于上周发表在《医学》杂志上新英格兰医学杂志研究表明，PARP抑制剂olaparib(默克/阿斯利康的Lynparza)辅助治疗显著延缓了种系brca1 /2突变的早期her2阴性乳腺癌患者的癌症进展。由Andrew Tutt(癌症研究所乳腺癌研究部门负责人)领导的研究人员，随机选择了1836名具有种系BRCA1或BRCA2突变的早期高危her2阴性患者，让他们在局部治疗和新辅助或辅助化疗后接受奥拉帕尼或安慰剂，为期一年。
该研究表明，接受PARP抑制剂的患者有明显的侵袭性无病生存获益。经过三年的随访，85.9%的奥拉帕尼辅助组患者和77.1%的安慰剂组患者无侵袭性疾病，这意味着他们没有经历过局部复发、远处复发、第二原发侵袭性癌症或任何原因的死亡。
在接受奥拉帕尼治疗的患者中，还可以特别看到远处乳腺癌复发的减少。三年后，奥拉帕尼组87.5例患者无远处疾病复发，而安慰剂组80.4%。PARP抑制剂组59例死亡，安慰剂组86例死亡。
默克公司副总裁兼晚期肿瘤临床开发主管Scot Ebbinghaus说:“不管你用哪种方法来衡量，无论是作为侵入性无病生存期的总体还是远程无病生存期，结果都是相当一致的。”艾宾浩斯承认，衡量奥拉帕尼疗效的最有意义的指标是患者的总生存率，但这些数据虽然朝着正确的方向发展，但短期内还不会成熟。
默克和阿斯利康将根据OlympiA的数据，寻求批准奥拉帕尼作为早期brca1 /2突变乳腺癌患者的辅助治疗。他说:“在乳腺癌中，有大量的辅助治疗数据[显示]无病生存率和总生存率之间有良好的相关性。”“即使在没有其他终点成熟的情况下，这个(侵入性无病生存)终点也可以导致监管机构批准。”
自2017年阿斯利康和默克宣布建立战略合作伙伴关系以来，奥拉帕尼一直是两家公司的联合产品。目前，奥拉帕尼已获得美国食品和药物管理局(fda)批准，用于多种癌症适应症，包括此前治疗过携带BRCA1/2种生殖细胞突变的转移性乳腺癌患者。有转移性乳腺癌的迹象，FDA批准了Myriad Genetics公司的BRACAnalysis CDx测试选择患者使用奥拉帕尼。
艾宾浩斯拒绝就奥拉帕尼早期阶段可能获得FDA批准的伴随诊断计划发表评论。他说:“我们肯定会与做测试的公司合作，并与机构合作，以满足伴随诊断方面的任何额外需求。”在奥林匹亚，研究人员使用Myriad的检测方法，在除中国以外的所有地区确认了患者在当地确定的种系BRCA1/2突变状态，华大基因在中国证实了这一结果。
重新评估生殖系基因检测指南
如果FDA批准奥拉帕尼用于早期brca1 /2突变乳腺癌患者的辅助治疗，很可能会引发对当前指南的重新评估，即何时对患者进行这些突变检测，这不仅对告知PARP抑制剂治疗很重要，而且对确定患者未来的癌症风险和启动预防措施也很重要。
在评估癌症遗传风险的背景下，国家综合癌症网络建议根据患者的个人和家族癌症史，检测高外显率乳腺癌和卵巢癌易感基因(如BRCA1/2)的突变。具体地说,会发现建议对有乳腺癌病史的患者进行生殖系检测，这些患者的血亲中有已知的癌症易感基因致病变异;诊断年龄在45岁以下;60岁以下诊断为三阴性乳腺癌;德系犹太人血统。
在4月28日的乳腺癌治疗指南中，NCCN指出，生殖细胞BRCA1/2突变检测是所有复发性或转移性乳腺癌患者的临床指示，以确定PARP抑制剂治疗的候选对象。然而，纳入OlympiA的患者患有早期疾病，并接受了辅助治疗，而不是难治性治疗，因此，指南需要更新以包括这一患者群体。
OlympiA的结果可能会促使该领域的许多人推动在患者的疾病轨迹早期评估高外显率癌症风险基因(如BRCA1/2)的突变，尽管不久之前，该领域的相当一部分人似乎不赞成广泛的种系检测方法。2020年12月，圣安东尼奥乳腺癌研讨会的与会者就一个关键问题进行了投票:是否所有乳腺癌患者都应该进行生殖细胞基因检测，无论年龄、家族史或资格标准如何?当天的结果显示，60比40的人支持一种通用的、未经选择的生殖细胞检测方法，这反映出该领域缺乏明确的共识。
那次会议讨论的问题很广泛，而且没有具体规定对特定基因进行普遍测试，这可能促使许多人采取反对立场。最新的奥林匹亚数据可能会让该领域的许多人有理由改变他们对广泛检测BRCA1/2的想法。
在ASCO期间扩大生殖细胞测试讨论的是来自另一项PARP抑制剂研究的数据第二阶段，单臂研究在brca1 /2突变的TNBC患者的新辅助治疗中使用talazoparib(辉瑞公司的Talzenna) -这表明接近50%的病理完全缓解率和最小的不良事件。这些结果与OlympiA一起表明，更广泛的PARP抑制剂类药物可能很快被用于治疗brca1 /2突变的早期乳腺癌，使早期识别这些突变患者成为当务之急。
“这是第一次为(这些患者)提供治疗。显而易见，这其中的下一个组成部分是确保患者知道他们的BRCA状况，”默克公司的艾宾浩斯说。“能够在早期乳腺癌中识别BRCA突变将变得越来越重要……我们希望检测指南将与治疗指南相似地发展。”
许多肿瘤学家对此表示赞同。山谷卫生系统(Valley Health System)的乳腺和妇科肿瘤学家埃莉奥诺拉·特普林斯基(Eleonora Teplinsky)说:“现有的指南对谁能够进行检测有具体的标准，但我希望这项研究的结果将开启一场对话，让所有患者都能进行基因检测。”“这项研究强调了让所有患者都能获得和负担得起遗传咨询和检测的重要性。”
在奥林匹亚的数据公布的两年前，美国乳房外科医生协会引发了很大的争议建议对所有乳腺癌患者进行基因检测．ASBrS在2019年的一份共识声明中指出:“如果进行基因检测，这种检测应该包括BRCA1/BRCA2和PALB2，以及适合临床情况和家族史的其他基因。”
“我希望其他指南组织，包括NCCN，将扩大他们的基因检测适应症，这可能会导致保险覆盖范围，”希望之城的乳腺癌医学肿瘤学家Sayeh Lavasani说。
其他肿瘤学家承认，在奥林匹亚之后扩大检测指南可能是有益的，但由于BRCA1/2突变率较低，他们没有提到“普遍”一词——徘徊在刚刚1%-在65岁以上没有已知癌症家族史的女性中。
加州大学旧金山分校的乳腺癌肿瘤学家霍普·鲁戈(Hope Rugo)说:“如果在特定亚群中突变率非常低，检测可能在经济上或治疗上都没有好处。”不过她承认，近年来检测成本已经下降，制定了更广泛的检测策略更划算．此外，生殖细胞基因检测实验室认识到，保险公司基于个人和家族史的覆盖标准限制了对许多患者的覆盖，因此越来越多地转向面向消费者的商业模式，以几百美元的价格提供临床级检测。
Rugo建议，与其呼吁进行普遍的基因检测，不如扩大指导方针，以反映用于奥林匹亚注册的资格标准——即，根据淋巴结阳性等临床特征，患者诊断为her2阴性并被视为高危的标准。
Rugo说:“如果目标是确定哪些患者是奥拉帕尼辅助治疗的候选人，并且特定患者的突变患病率预计非常低，那么可能应该在那些符合奥林匹亚试验标准的高风险疾病患者中进行测试。”Rugo补充说，在奥林匹亚试验中BRCA1/2阳性患者的年龄细分中，75岁以上患者的BRCA1/2阳性率低于2%。
在奥林匹亚演讲结束后的讨论中，贝斯以色列女祭司医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)癌症风险和预防项目主任纳丁·东(Nadine Tung)也承认，没有家族病史的老年乳腺癌患者的阳性率较低，但她仍然认为扩大标准可能是有益的。
“关于是否所有乳腺癌患者都应该进行生殖细胞BRCA检测的争论一直在进行，我们一直在说，‘如果奥林匹亚的结果是阳性的，我们真的需要考虑普遍检测，’”董说，他建议，如果该领域不支持普遍检测，可能是时候“翻转讨论”，并确定哪些人不应该进行生殖细胞突变检测。
通用生殖细胞基因检测问题的一个潜在解决方案，正如去年在临床肿瘤学杂志该计划的目标是对65岁以下的乳腺癌患者进行普遍检测，然后对年龄较大的人群进行风险分层检测。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania) BRCA巴斯中心(Basser Center for BRCA)主任苏珊·多姆切克(Susan Domchek)在圣安东尼奥乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium)上就通用生殖细胞检测辩论提出了支持保留某些资格标准的观点，此后这种方法受到了广泛欢迎。
无论生殖细胞基因检测指南在奥林匹亚数据之后如何变化——如果它们发生变化的话——卫生系统目前在识别高外显率癌症风险基因突变的患者方面做得很差。研究显示在美国，只有不到10%的BRCA1/2突变成年人被发现，而根据目前的指导方针，不到20%的乳腺癌和卵巢癌患者实际上接受了检测。
“不幸的是，只有不到一半的符合NCCN标准的生殖细胞基因检测的乳腺癌患者得到了检测，”Tung在她的讨论中说。在少数族裔和服务不足的人群中，利用率不足的情况最为严重。”