纽约(基因组网)-在推出针对实体瘤患者的癌症测序测试(msc - impact)一年后，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员开始评估该测试的临床效用，并在最近开始报告遗传癌症变体。
在获得纽约州卫生部的完全批准后，去年夏天推出了MSK-IMPACT，即纪念斯隆-凯特林-综合突变分析可操作癌症靶点的缩写，它可用于在MSKCC接受治疗的患者，主要是那些患有晚期转移性疾病的患者。希望测试结果将有助于确定有资格进行靶向疗法临床试验的患者。
在今年早些时候的一次更新之后，这项测试现在包含了410个癌症基因，包括一些癌症基因的内含子，以及某些其他非编码区域。据MSKCC称，今年晚些时候，该小组可能会进一步扩大。所有患者的检测都是由memorials病理学部的分子诊断服务完成的，大多数病例的周转时间不到三周。
该测试依赖于基于杂交的目标捕获，然后在快速模式下在Illumina HiSeq 2500上进行下一代测序。它能检测到几种类型的DNA改变，包括点突变、小插入和删除、拷贝数变化和结构重排。
与其他许多癌症测序测试不同，如基础医学的FoundationOne试验，msc - impact涉及匹配的肿瘤和正常样本的测序有助于区分真正的体细胞突变和种系改变最近还允许该中心返回生殖系的结果。“从逻辑上讲，对正常(样本)进行测序有很多挑战，(而且)成本确实更高，但我们认为其价值超过了成本，”Marie-Josée和Henry R. Kravis分子肿瘤中心的副主任迈克尔·伯杰(Michael Berger)说，该中心与病理学系共同开发了这项测试。
今年春天，纪念斯隆-凯特琳研究人员发表了他们的验证研究由341个癌症基因组成的早期版本的msc - impact分子诊断学杂志．该研究表明，该测试对热点突变的检测限为2%，对其他突变的检测限为5%。
到目前为止，已有超过4500名患者报告了msc - impact结果。最初，可操作突变普遍存在的肿瘤类型的样本被优先考虑，但最近，该测试已用于所有类型的实体肿瘤。伯杰说，在纪念医院，“很大一部分”晚期转移性肿瘤患者现在接受了这项检测。到目前为止，由于技术原因，大约15%的样本失败了，主要是因为组织块含有不足的肿瘤物质，或者因为它们没有产生足够的DNA。
目前，大部分检测成本都是由纪念斯隆-凯特琳医院通过机构和慈善基金承担的，而保险公司只对少数肿瘤类型收取费用，在这些肿瘤类型中，分子分析是标准治疗方法，或在临床指南中建议进行此类检测。
伯杰说:“最终，考虑到测序的成本，随着我们的不断扩大，它不可能无限期地持续下去。但在我们获得数据证明该检测的临床效用之前，我们永远不会指望全额报销。”这就是为什么该中心资助该检测用于“不收费”的肿瘤类型，如乳腺癌和前列腺癌。他拒绝透露测试的内部成本，他说这是一个“不断变化的目标”。
伯杰和他的同事最近开始收集有关检测临床价值的数据，例如，观察有多少患者在接受检测后参加了分子靶向临床试验。
msc - impact可能特别有助于确定所谓篮子试验的候选者，该试验根据可操作的突变而不是肿瘤类型登记患者。截至2014年底，有200名患者参加了斯隆凯特琳学院的篮子研究，尽管并非所有患者都基于msc - impact测试。
要求进行检测的医生还会在六个月后收到一份调查报告，询问他们检测结果是否显示出任何与临床相关的突变，如果是，他们是否对突变采取了行动。这也将使研究人员能够评估医生在多大程度上同意所报告的改变的临床相关性。
Berger说，虽然目前还没有临床效用研究的确切结果，“当然有趣的是，在很多情况下，我们在患者的肿瘤中发现了变化，通常是意想不到的变化，治疗决定受到了影响，并为患者带来了积极的结果。”
对首批约1600个测试结果的匿名分析也得出了关于遗传癌症突变的有趣结果:近7%的患者在26个基因中的一个中含有致病性种系变异，这些基因都是msc - impact和美国医学遗传学与基因组学学院的一部分。次要发现的推荐基因列表．
伯杰说，虽然其中一些患者可能有已知的癌症家族史，但许多人可能没有，因为他们来自肿瘤诊所，而不是临床遗传学服务机构。他说:“一个有趣且有些令人惊讶的发现是，在我们发现致病性(种系)改变的患者中，大约有一半是在通常与这种变异不相关的肿瘤类型的背景下发生的。”例如，BRCA1和BRCA2中有一半的种系变异是在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌以外的肿瘤类型的患者中发现的。
基于这些发现，纪念斯隆-凯特琳医学院决定不仅开始报告体细胞肿瘤突变，还开始报告msc - impact的种系结果，并在3月获得了纽约州的批准。扩展测试不需要额外的测序，因为它已经分析了正常对照和肿瘤。
上个月，第一批患者开始获得种系结果，最初是乳腺癌、前列腺癌或妇科癌症患者。接受种系变异是可选的，并且需要额外的同意。伯杰说:“最终，要由肿瘤学家决定是否向患者提供这种治疗，也要由患者决定他们是否愿意接受这种分析。”过去接受过msc - impact检测的患者也可以签署同意书，并重新分析其生殖系变异的数据。他说，生殖系检测将在今年晚些时候进一步增加。
总体而言，MSK-IMPACT受到了医生们的好评，每一位见到实体瘤患者的肿瘤学家都至少为其中一些患者订购了这项测试。Berger说，在临床会议上，“除了病理、放射学和其他临床信息外，msc - impact数据只是需要考虑的患者临床病史的另一个方面。”“由于它被用于将患者与临床试验进行匹配，对于进行试验的(主要研究人员)来说，找到合适的患者是他们所做工作的一个非常重要的部分。”
他和他的同事改善患者与临床试验匹配的方法之一是一个自动警报系统，它能让pi意识到有特定DNA改变的新患者。“只是提供信息反馈给主治疗肿瘤可能还不够,因为他们可能没有意识到的所有临床试验可用在整个机构,”他说,“但是通过一个特定的试验的π意识到一个新的病人有一个改变的基因相关的研究中,他们可以主动接触的主要治疗肿瘤和建议他们把病人临床试验。”
至少一些患者也知道MSKCC - impact，他们在MSKCC的博客上询问或在拜访肿瘤医生时询问。
该测试的挑战之一是以一种所有接受者(包括治疗的肿瘤医生、患者和临床研究人员)都容易理解的方式报告结果。伯杰说:“我认为在这方面还有改进的空间。”
例如，在一个突变列表中，重要的是要看哪些是司机和乘客，哪些是可靶向的和不可靶向的。“我们正在扩大和加强我们的报告，使信息更清晰，但我们也在利用癌症基因组学的cbio门户，”他说。
cbiopportal是mskcc开发的资源，包括内部和公开的去识别的癌症测序数据集，并作为“临床医生解释变化的意义和所产生的临床机会的工具，”他说。“随着我们的发展，了解带有(特定)突变的患者的结果是更好还是更糟，或者对特定疗法的反应良好，以及是否可以对具有特定突变的患者进行临床试验，都是特别重要的信息。”
他说，只有MSKCC的研究人员才能使用完整版的cBioPortal，它还可以用来确定某些突变是否在患者身上发生得足够频繁，从而有理由开启新的临床试验，或者用来评估有多少患者可能参与制药公司可能计划开放的临床试验。
相关的内部数据库OncoKB提供了由该中心疾病团队策划的致癌基因组突变的注释。
伯杰说，报告和解释测试结果仍将是未来的重点。他说:“当我们从调查中收集数据并回顾这些案例时，我们会了解到是否遗漏了重要的变化。”“我当然希望它们不是，但如果在某些情况下是，我也不会感到惊讶。这是我们仍在不断努力改进的地方。”
在接下来的几个月里，Berger和他的同事们计划发表他们在msc - impact的临床经验，纪念斯隆凯特林医院的各个疾病团队也在准备他们自己的关于特定肿瘤类型的报告。