纽约(GenomeWeb) -通过分子分析，癌症基因组图谱研究网络的研究人员发现，四分之三的原发性前列腺癌属于七种亚型之一。
由纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Chris Sander领导的团队使用7个基因组平台检测了300多例原发性前列腺癌。正如Sander和他的同事报告在今天细胞在美国，大多数肿瘤根据它们所携带的基因融合或突变分为特定的亚型。他们还注意到肿瘤间存在显著的表观遗传异质性和雄激素受体活性的变异。他们补充说，其中一些变化可能代表着潜在的治疗靶点。
Sander和他的同事在他们的论文中写道:“我们对333例原发性前列腺癌的综合评估证实了之前在多个基因组平台上定义的分子亚型，并发现了新的改变和亚型多样性。”“这为继续研究美国男性最常见癌症的分子和生物学异质性提供了资源。”
通过结合全外显子组测序、阵列和mRNA测序，研究人员对333个原发性前列腺癌样本的体细胞突变、拷贝数改变、DNA甲基化状态和转录组进行了检测和表征。对于这些样本中的一部分，他们还进行了microRNA测序和反相蛋白阵列分析，对于一组肿瘤-正常对，他们转向了低通和高通全基因组测序。
总的来说，研究人员报告了来自这些平台的无监督聚类结果，使用iCluster的综合聚类可以将74%的肿瘤分配到七个分子类中的一个，基于它们的致癌驱动因素:ERG, ETV1, ETV4，或FLI1融合，或SPOP, FOXA1，或IDH1突变。
略多于一半的肿瘤含有ETS家族基因融合，该融合涉及ERG、ETV1、ETV4或FLI1。研究人员指出，TMPRSS2是最常见的融合伙伴，尽管也发生了涉及SLC45A3和NDRG1的融合。
尽管如此，研究人员分析的大约四分之一的肿瘤似乎是由未知的分子变化驱动的。
他们说，这些肿瘤的一部分似乎因拷贝数改变或DNA高甲基化而富集。最常见的异常包括染色体7和8q的复发性增加和染色体8p、13q、16q和18的杂合性丢失。复发局灶性扩增跨越了致癌基因，如MYC和CCND1，而丢失的区域包括PTEN位点。
虽然研究人员无法进行结果分析，但他们注意到，体细胞复制数变化负担最大的肿瘤子集有更高的Gleason评分和PSA水平。
聚类分析还揭示了4个表观遗传学上不同的前列腺癌组，然后研究人员将其覆盖到他们收集的突变数据上。
由此，他们注意到大约三分之二的ergi融合肿瘤属于一组DNA甲基化水平仅适度升高的肿瘤。然而，另外三分之一的肿瘤属于一个明显的高甲基化簇。该簇显示的高甲基化位点数量几乎是第一个簇的两倍，而且几乎完全与er融合肿瘤相关。
Sander和他的同事补充说，这进一步支持了前列腺癌的ETS融合分型，也表明ERG融合瘤的分子和生物多样性比想象的要大。
同时，SPOP和FOXA1突变瘤表现出同质的表观遗传谱，IDH1突变瘤的DNA高甲基化水平升高。
通过结合他们的表观遗传学和mRNA数据，研究人员发现了164个在他们队列的子集中被沉默的基因。例如，他们注意到，SHF、FAXDC2、GSTP1、ZNF154和KLF8在几乎所有的肿瘤中都被沉默，尽管STAT6在ETS融合阳性肿瘤中大部分被沉默，而在SPOP突变肿瘤中HEXA被沉默。
Sander和他的同事还报告说，原发性前列腺肿瘤中的雄激素受体活性是可变的——他们指出，原发性前列腺癌是雄激素依赖性的。他们报告说，ETS融合组的AR转录活性是可变的，而带有SPOP或FOXA1突变的肿瘤具有最高的AR转录活性。
原发性前列腺肿瘤的这些变化也提供了潜在的临床靶点。研究人员说，大约19%的肿瘤具有失活的DNA修复基因，可以作为治疗的目标。例如，BRCA2失活影响了约3%的肿瘤，而1%的肿瘤有功能丧失突变或CDK12纯合子缺失，3%的肿瘤有影响RAD51C的突变。
研究人员补充说，其他潜在的临床可操作的病变是那些影响PI3K和Ras信号的病变。他们指出，在17%的样本中，PTEN被删除或突变。
大约四分之一的肿瘤也存在影响MAPK通路相关基因的突变。
Sander和他的同事们写道:“随着肿瘤样本的DNA测序在癌症患者的临床护理中更早地被广泛采用，这种改变可能会成为一线治疗后纳入临床试验的候选者。”