纽约——纪念斯隆-凯特琳医学院的研究人员和临床医生希望通过一项名为克隆造血诊所的努力,开始为一系列关于癌症分子发展的关键问题找到答案。
该项目目前已进入第三个年头,一直在收集基因组测序和其他纵向数据,并跟踪那些血液或骨髓中存在癌症相关突变、但尚未表现出白血病等血液恶性肿瘤迹象的患者的预后。
这家诊所是一项名为“精准拦截和预防”的更大计划的一部分。在该计划中,MSK旨在利用现有工具和开发新策略,及早发现癌症或彻底预防癌症。
克隆造血(CH),描述了在血癌中发现的一些相同突变的克隆出现,但没有转化为恶性疾病,并不是一个新的发现。过去十年积累的证据表明,CH既非常常见,又与某些血癌的风险增加有关,特别是骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病,以及心血管疾病、心脏病和中风。然而,它并不会导致所有这些结果,甚至对大多数开发它的人来说也是如此。
“有一个长期存在的观念……你可以拥有无性繁殖的血细胞而不患病,”罗斯·莱文(Ross Levine)说,他是CH诊所的主任,也是最早发现CH和血癌之间联系的研究人员之一。
他指出,在2012年前后,“很明显,已知白血病基因的复发突变可能发生在没有明显恶性肿瘤的人身上,如果你跟踪这些人的时间足够长,他们中的一部分人会发展成血液癌。”Levine补充道,在随后对更大群体的研究中,“假设出现了,也许这些人代表了一个风险人群,就像种系癌症风险突变携带者一样。”
直到最近,一些项目才试图发现确切解释CH突变如何提高患癌症(或非癌症疾病)的风险的机制,为什么它们在某些人身上预示着恶性肿瘤,而在另一些人身上却没有,以及是否可以调整或开发治疗方法来阻止这一过程。
莱文表示,MSK团队认为,在2018年推出这一项目时,他们的努力是第一次。许多类似的项目现在已经跟进,包括MD Anderson, Dana Farber,北卡罗莱纳大学,芝加哥大学和威尔康奈尔医学院.莱文说:“整个领域实际上是非常合作的,不同的努力之间有很多值得注意的比较,这是令人欣慰的。”
在MSK,临床CH跟踪项目的创建是由该中心实体肿瘤下一代测序工作积累的数据驱动的。
“由于我们的msc - impact项目,我们做了大量的肿瘤体细胞分析,我们将血液作为种系比较器,我们能够在2017年发表一篇论文在细胞干细胞我们不仅可以证明[CH]发生的频率很高——25%的人都经历了msc - impact——而且它也有不利的结果。这在当地激发了我们团队开始思考诊所应该是什么样的,”莱文说。
与其他一些CH跟踪项目不同,MSK的努力是临床综合和驱动的。参与者是从实体瘤患者中招募的,这些患者在中心接受msc - impact治疗作为其医疗服务的一部分。那些种系数据显示CH存在的人,他们的医生会联系他们,让他们进入,到目前为止,已有近150人被带进来。
莱文说:“我们所做的是将我们认为风险最高的患者通知临床医生。”“显然,如果一个人的预期寿命很短,或者患有转移性癌症,我们不会去问正在接受第五线治疗的人。我们正在寻找那些我们认为在目前的癌症中有较长预期寿命的人,他们的第二种恶性肿瘤是需要与他们讨论的相关问题。”
在诊所启动之前,这些发现被认为是偶然的,但随着项目的到位,患者可以选择注册诊所,在那里他们定期使用血液学特异性版本的MSK测序测试进行血液检测。莱文解释说:“目前,我们基本上每六个月进行一次抽样,既用于研究,如果人们愿意的话,也用于临床跟踪。”
“我认为我们都还在试图弄清楚这些诊所会是什么样子,”他补充说。“看到有风险的人并找到咨询他们的方法,这就像没有药物之前的BRCA。我们的观点一直是,这是一种零阶段。”
在近期内,CH诊所为那些发展为恶性肿瘤的患者提供了更早发现和更好治疗的可能性。
莱文表示,该团队在这方面已经学到了很多东西。例如,他说:“我们看到越来越多的人,当你发现他们患有甲状囊炎时,当你真正看到他们时,他们中的一些人已经患病了,只是没有人注意到。”
莱文补充说,另一个潜在的近期积极影响是,人们可以更好地了解心血管风险。“我们并不是说,如果人们不需要药物,你就会给他们提供降低胆固醇的药物。但这是一个很好的提醒,要更全面地评估他们的心血管风险。”
从长远来看,追踪CH突变谱如何随时间变化,并将患有白血病或相关综合征的个体与未患白血病或相关综合征的个体进行比较,可以通过确定哪些个体实际上需要接受密切监测或最好的预防性治疗,为未来更好地实施个性化护理提供一个框架。
莱文说,该团队很快将发表另一篇论文,将细化风险较高和风险较低的CH发现的区分,这样临床医生就可以缩小真正需要密切随访或其他干预的个体子集。
有了这些,研究团队就可以开始考虑探索这一领域的治疗方法——启动可以阻止这一进展的治疗方法的临床试验。但莱文说,重要的是要认识到,潜在的“治疗”CH与治疗癌症不同。“我们将需要更清洁的药物,具有更广泛的治疗指标,剂量和机制将有所不同。但这不会阻止我们的努力。”
莱文还认为,要再次尝试开发预防策略,就必须比过去更多地进行基因组整合。”我们不能说,“哦,这是炎症状态,让我们在每个人身上尝试消炎药。”我认为我们将需要基因型选择的方法对最常见的突变或那些直接靶向的。我们必须在严格的临床前科学基础上进行研究。”
Levine引用了一些早期的假设,这些假设可能代表了该团队进行的第一次新尝试,包括针对IDH和JAK2突变的研究,目前已有针对这些突变的先进治疗方法。
他说:“我们进行了多次对话,试图考虑如何进行这些试验……我认为有很多兴趣,一些制药公司也对我们感兴趣。”
不幸的是,这些IDH和JAK的改变只在一小部分CH病例中出现:大约占所有克隆造血的3%或4%。他说:“如果能进行这些试验,我们的药物已经获得批准,我们知道如何使用它们,我认为这些试验的治疗指标是有利的,那就太好了。但招募这些人并不容易,也与大多数CH患者没有真正的关联。”Levine说。
至于该诊所未来的其他计划,莱文说,该团队正在努力考虑是否以及如何扩大其方法。“我们认为,我们实际上可以为不仅在当地,而且在全国范围内发现有测序的人提供咨询。我认为在更广泛的人口水平上,问题将是,除了癌症,有多少人被测序?我们要给它们排序吗?我们只是还不知道。我们希望,在我们开始考虑这是否与普通人群相关之前,这样的诊所将有助于了解规则。”
最后,他说,该团队希望能够开发和实施超灵敏的基因组分析,以揭示目前中心核心的血液学版本分析无法揭示的信息。
莱文说:“我们不仅要确定人们有什么病变,还要监测它们的克隆进化证据,[因为]并不是CH突变真正指示了他们所有的风险,而是他们获得了额外的事件。”
他补充说:“我们现在正在评估其可行性,以及理想情况下如何更广泛地出口。”