纽约-纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员已经探索了生殖细胞检测在儿童癌症患者中的广泛应用，证明这种检测可以更全面地了解患者的诊断情况，并确定其亲属的癌症风险。
在一个发表的论文在自然癌症周一，研究人员对在MSK接受治疗的751名儿童癌症患者进行了匹配的肿瘤正常DNA测序，发现18%(138名患者)携带一种或多种致病性或可能致病性生殖系突变。
该研究的通讯作者之一、MSK的遗传学家和儿科肿瘤学家迈克尔·沃尔什(Michael Walsh)在一封电子邮件中说:“我们研究中发现的生殖系发现以不同的方式为临床护理提供了信息，帮助我们更好地了解一些个人的癌症诊断、后续癌症的风险、筛查其他癌症的指导，以及家族中的级联检测。”“在临床研究的背景下，我们在我们的中心为所有患者提供这项服务，并认识到并非所有中心都可以提供这项服务，但该领域显然正在朝着这个方向发展，我们希望我们的数据将有助于扩大这项测试。”
MSK的研究人员此前曾对成年癌症患者的种系突变进行过研究。一项研究进行生殖细胞测试将MSK-IMPACT用于患有癌症的“早发性”患者，这些癌症通常更常见于老年患者，如乳腺癌、结肠癌或肾癌，以及患有癌症的“年轻成人”患者，这些癌症更常见于儿童。与年轻的成年癌症患者(13%)相比，早期发病的患者更有可能携带种系突变(21%)。
另一个使用MSK-IMPACT进行研究研究发现，12000名晚期癌症患者中约有2000人携带生殖细胞突变，其中约1000人具有治疗意义。
在最新的儿科研究中，有13%(99例)的患者存在中等和高外显显性基因的遗传变异。在已确定的突变中，34%是基于患者诊断和家族癌症史的意外发现。
研究人员使用MSK-IMPACT下一代测序板对患者进行了测试，该测序板可以识别468个基因的突变，研究人员对88个基因进行了种系分析。这项研究涵盖了几种不同的癌症类型，包括肉瘤、神经母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、视网膜母细胞瘤和其他罕见的实体肿瘤。
该团队咨询了MSK临床遗传学服务，一个分子肿瘤委员会，并在进行基因组分析后跟踪患者大约一年，但他们没有跟踪患者的治疗过程。在被发现携带种系突变的患者中，76%的人与MSK临床遗传学服务中心预约了遗传咨询。
沃尔什和他的同事们指出，生殖细胞检测通常是根据患者的肿瘤类型推荐的，但当不考虑肿瘤类型对患者进行检测时，他们发现“大量患者”在“意外基因”中具有中等或高外显率变异。
作者写道:“广泛的泛癌症易感性检测是研究的关键部分，可以了解与许多种系突变相关的全光谱，但它对许多患者的临床应用也越来越多。”
在49%的视网膜母细胞瘤患者、21%的中枢神经系统肿瘤患者、15%的神经母细胞瘤患者、12%的肉瘤患者和19%的其他肿瘤类型患者中发现了种系变异。
高外显率或中外显率基因中最常见的突变位点为RB1(4%的患者发现)，NF1(1%)和TP53(1%)用于视网膜母细胞瘤患者和先前临床诊断为NF1或李弗劳梅尼综合征(LFS)相关肿瘤的患者。约3%的患者存在DNA损伤修复基因变异，1.6%的患者存在RAS-MEK或mTOR-PTEN途径突变，1%的患者存在与癌症相关的代谢途径变异。
该研究的作者指出，他们的研究并不代表一个真正未被选择的队列，因为它是基于在MSK治疗的儿童癌症患者。Walsh在一封电子邮件中进一步解释说，没有一个癌症中心有一个真正公正的数据集，MSK往往会看到更多的儿童患者患有神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和骨肉瘤。
作者也承认了MSK-IMPACT检测和其他NGS检测的局限性，指出研究中许多MSK-IMPACT阴性结果的患者仍然接受了NGS无法检测到的遗传疾病或突变的遗传咨询。
作者写道:“事实上，[临床遗传学服务]看到的阴性结果患者(116例)比阳性结果患者(105例)更多。”“基于ngs的检测并不是设计用于检测在小组中没有检测到基因突变的患者的印迹障碍或端粒生物学障碍。”
在这项研究中，MSK-IMPACT未确定的遗传疾病包括生长障碍Beckwith-Wiedemann综合征，在4名患者中发现。另一位患者的NF1 P变异突变低于NGS检测的水平，需要特定的NF1检测来识别。作者建议在这些情况下结合多种测试，如NGS和RNA测序，以检测所有类型的遗传变异。
虽然研究人员没有跟踪这些患者的治疗过程，但他们指出，针对儿童的分子引导靶向治疗的数量正在持续增长。生殖细胞数据还可以为治疗和剂量决策提供信息，并帮助预测哪些患者将经历增加的治疗毒性。
更广泛的生殖细胞检测的另一个临床意义是对患者家庭的级联检测，作者说，这可以“成倍增加检测生殖细胞突变的好处”。
如果家庭成员也接受了生殖细胞突变检测，他们就能得到更好的癌症监测、降低风险的干预措施和基于这些发现的生育计划帮助。然而，研究人员指出，级联测试的使用率仍然很低。先前的研究表明，只有大约一半的高危家庭成员会进行级联检测，研究人员指出，级联检测的比例在他们的研究中同样很低。
总的来说，21%的患者至少有一个亲属接受了级联检测。这导致了27个突变携带者的检测，他们之前并不知道自己的状态。只有14个病例之前有家族成员突变的记录。
在这项研究中，家庭成员接受级联检测的可能性与检测到的突变外显率相关，并因基因而异。研究人员发现，约37%的高外显率或中等外显率变异患者至少有一名家庭成员接受了级联检测，而低外显率或常染色体隐性变异患者的这一比例为15%。
最后，研究人员探讨了广泛为儿科癌症患者提供生殖细胞检测的成本效益。他们指出，虽然该领域没有得到很好的研究，并且需要比本研究更长的随访，但早期发现和有效的靶向治疗的好处可以随着时间的推移弥补DNA测序的高额前期成本。
“通过癌症筛查和早期发现、预防、[植入前基因检测]以及潜在的更有效的治疗方法，可以节省成本;然而，除了测序和临床遗传学检查的成本之外，每一项都有重大的成本。”作者写道。