纽约——由美国国家癌症研究所的研究人员领导的一个研究小组发现，线粒体DNA (mtDNA)突变的增加是促进细胞代谢转移的原因，这是遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)的基础，HLRCC是一种侵袭性肾癌。
在发表于周二的论文科学的信号研究人员指出，定义癌症的代谢基础要从了解Warburg转移的机制开始，Warburg转移是癌细胞中发现的一种细胞代谢形式，即使在氧气存在的情况下也倾向于增加乳酸发酵——这个过程被称为好氧糖酵解。
根据该研究的资深作者和NCI研究员Marston Linehan, HLRCC是一种家族性癌症综合征，“受影响的个体有发展为皮肤和子宫平滑肌瘤的风险，以及一种侵袭性肾细胞癌，当肿瘤很小时有扩散的倾向。”这种疾病是由富马酸水合酶(FH)的种系突变引起的，FH是克雷布斯循环酶的基因，而富马酸水合酶缺乏的RCC的特征是Warburg代谢转移到有氧糖酵解和快速转移，他补充说。
在他们的研究中，研究人员说他们在HLRCC患者的肿瘤中观察到线粒体呼吸链的损伤。当他们进行生化和转录组学分析时，他们进一步发现肿瘤中的呼吸链功能障碍是由于mtDNA含量显著降低和mtDNA突变增加导致呼吸链复合体中mtDNA编码亚基表达缺失所致。
Linehan说:“我们发现，富马酸在HLRCC肿瘤中的积累使负责线粒体DNA复制和校对的关键因子失活，从而导致代谢转移到好氧糖酵解和葡萄糖转移到戊糖磷酸途径(PPP)。”“PPP是胞质(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)NADPH的主要来源，它对导致脂肪酸合成的代谢步骤至关重要，这是癌症的主要限速途径。”
研究人员评估了人类肿瘤和肿瘤衍生细胞系中fh缺陷肾癌的代谢和生化表型。他们发现，在fh缺陷肿瘤中观察到的mtDNA突变和丢失都与富马酸介导的mtDNA复制机制共价修饰有关，包括聚合酶γ (POLG)，唯一的mtDNA聚合酶，负责mtDNA的复制和校对。
这表明fh缺陷肾癌的一个决定性特征是mtDNA维持和修复蛋白的失活，直接由富马酸水平升高引起，导致呼吸丧失和早期不可逆的有氧糖酵解转变。
当他们观察HLRCC肿瘤衍生细胞系时，由于肿瘤的基质细胞和免疫细胞被排除在外，这代表了一个同质的FH-/-模型，研究人员发现了不同程度的mtDNA异常，从各种使线粒体编码的呼吸链成分失效的错义突变，到线粒体基因组的完全丢失。他们得出结论，FH-/-细胞中线粒体呼吸的丧失是不可逆的，因为尽管在富马酸水平不再升高的环境中，POLG活性恢复了，但FH的重新表达并不能恢复呼吸。
研究人员总结说，线粒体功能障碍迫使HLRCC肿瘤的代谢重塑，有利于提供肿瘤生长和转移所需的生物能量和生物合成优势的合成代谢途径。
“这项研究为早期发现转移性hlrcc相关癌症奠定了基础18FDG-PET代谢成像，也为这种癌症和其他以Warburg代谢转向有氧糖酵解为特征的癌症的治疗方法的发展提供了基础。”Linehan说。