芝加哥(GenomeWeb) -两种下一代精准肿瘤药物，一种是EGFR抑制剂，一种是ALK抑制剂，已被证明在治疗晚期非小细胞肺癌方面比同类老药物更有效。
在美国临床肿瘤学会年会上，研究人员展示了两项非小细胞肺癌临床试验的数据，其中一项比较了首个靶向EGFR抑制剂Iressa(吉非替尼)和下一代dacomitinib;另一项比较了第一种alk抑制剂Xalkori(克唑替尼)和较新的药物Alecensa(阿莱克替尼)。
在452名患者的III期临床试验中，比较了辉瑞的dacomitinib和Iressa在一线晚期EGFR突变NSCLC中的疗效，中位无进展生存期分别为14.7个月和9.2个月。通过盲法独立评价，达科米替尼的客观缓解率为74.9%，易瑞沙为71.6%;反应持续时间分别为14.8个月和8.3个月。总体生存数据并不成熟，因为在数据截止时只有36.9%的事件。
该研究的第一作者、香港中文大学的Tony Mok在会议上说，基于本次会议的结果，达科米替尼应被考虑作为晚期egfr突变NSCLC的一种新的一线治疗方案。
在早期的单组II期研究中，EGFR突变亚组患者在一线NSCLC环境中给予的药物，超过75%的患者有反应，中位无进展生存期为18.2个月。鉴于这些早期的发现，研究人员想要找出达科米替尼是否比易瑞沙更好。
在目前的研究中，患者必须接受naïve治疗，并且必须具有由Qiagen的Therascreen测试确定的EGFR突变。大约75%的入选患者来自亚洲，65%的患者从不吸烟。Mok说:“这是对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的任何一线研究中非常经典的。”
Dacomitinib与早期药物的不同之处在于它不可逆地结合并阻断EGFR/HER1, HER2和HER4受体。Mok说:“这意味着对EGFR的抑制更有效。”他指出，虽然两组间的反应率相似，但接受达科米替尼治疗的患者肿瘤大小减小得更大，这反映了新药能够更有效地抑制受体。
两年后，服用达科米替尼的患者中31%无进展，而服用易瑞沙的患者中这一比例不到10%。来自MD安德森癌症中心的ASCO专家John Heymach同意，在III期研究中，达科米替尼比易瑞沙具有显著的疗效优势，但它也有毒性成本。
egfr突变的NSCLC患者目前在一线有三种选择:阿斯利康的易瑞沙，基因泰克的特罗凯(厄洛替尼)和勃林格殷格翰的Gilotrif(阿法替尼)。根据Heymach的说法，在不同的研究中比较这些药物，在延缓进展的比较能力上没有实质性的差异。
“这在无进展生存期上的差异超过了5个月，”他谈到达科米替尼/易瑞沙的比较时说。“因此，从每天治疗肺癌的医生的角度来看，这确实是一个实质性的进步，而不仅仅是另一种酪氨酸激酶抑制剂。这将使它在功效方面处于领先地位。”
但由于达科替尼更有效地抑制EGFR，这种药物不仅可以阻止突变受体，还可以阻止野生型EGFR。这导致更多的达科米替尼组患者出现腹泻、指甲周围组织感染、痤疮和口腔溃疡，其中约10%是严重的3级毒性。相比之下，接受易瑞沙的患者不常见3级毒性。
约三分之二的达科米替尼患者需要改变剂量，而8%的易瑞沙治疗患者需要改变剂量。
Heymach认为，达科米替尼的毒性是可控的，不会危及生命，但需要密切监测患者。他说:“以治疗(肺癌)为生的医生已经习惯于处理这些毒性。”他补充说，III期数据表明“对患者来说是一个明确的、潜在的选择。”
患者报告的两种药物的结果一般相似，但对于胃肠道毒性和粘膜炎，患者认为达科替尼更差。虽然达科替尼有更高的毒性，需要调整剂量，但对于EGFR突变的NSCLC患者，“最终，我们有一个额外的选择”，Mok说。
在ASCO的另一场演讲中，来自马萨诸塞州总医院的Alice Shaw报告了300名新诊断的ALK重组肿瘤晚期NSCLC患者的III期试验数据，这些患者随机接受辉瑞的Xalkori(克唑替尼)或Genentech的Alecensa(艾乐替尼)。采用Ventana ALK IHC法测定患者的ALK状态。
美国食品和药物管理局批准AlecensaXalkori是首款ALK抑制剂，于2011年上市。Xalkori是这种情况下的标准治疗方案，但Shaw指出，虽然这种药物最初非常有效，但患者通常在治疗的第一年就会失败，而且通常疾病会扩散到大脑。
肖说:“这可能反映了药物对大脑的渗透能力较差。”在这项研究中，Alecensa治疗的患者没有达到无进展生存期，但Xalkori治疗的患者为11.1个月，这意味着Alecensa治疗的患者的进展风险降低了53%。独立审稿人报告称，Alecensa的中位无进展生存期(25.7个月)比Xalkori的10.4个月增加了一倍以上。
与Xalkori相比，新药物也显著延迟脑转移。Shaw报告说:“与克唑替尼治疗的患者相比，接受阿莱克替尼治疗的患者中枢神经系统进展的发生率显著降低。”Alecensa组患者的脑转移风险比Xalkori组患者低84%。
与Xalkori相比，Alecensa的严重副作用更少，需要减少剂量或不得不停止使用新药物治疗的患者也更少。Shaw说:“总的来说，这项研究的有效性和安全性结果都确立了艾乐替尼作为晚期、未经治疗的alk阳性肺癌患者的新护理标准。”
Heymach说，这项研究标志着alk阳性肺癌治疗的“分水岭时刻”。他说:“通常，比较不同、相似类型的药物的研究将显示出渐进式的改善。”
当Xalkori与化疗进行比较时，ALK抑制剂将无进展生存期提高了约4个月。Heymach说:“这是非常不同的，因为它在疗效上有巨大的差异……但它也伴随着耐受性的提高。”他补充说，艾乐替尼大大降低了脑转移的风险，这是一个“惊人”的进步。脑转移是一种常见的、使人衰弱的癌症进展类型。
在alk阳性转移性NSCLC的一线治疗中，该机构最近也批准诺华的Zykadia (ceritinib)这种药物可用于患有脑转移的患者。在晚期患者中，alk阳性NSCLC患者最近批准的另一种选择是Takeda/Ariad的Alunbrig (brigatinib)。在ASCO年会上，辉瑞还展示了其下一代ALK抑制剂lorlatinib的数据，该药物在先前接受过脑转移治疗的患者中显示出活性，并获得了FDA的突破性治疗地位。