纽约(基因组网)-下一代测序技术的发展表明，尽管成人和儿童癌症之间存在着巨大的分子差异，但儿童癌症有时会显示出与成人癌症相同的分子生物标志物。研究人员正在利用这一知识，将原本为成人患者开发的药物重新用于儿童患者。
树屋儿童癌症计划(Treehouse Childhood Cancer Initiative)和圣犹大儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)对儿童癌症患者和幸存者的1万多个全基因组进行测序等项目，让研究人员和临床医生对儿童癌症的病因有了更好的了解。但如果说这些测序工作表明了什么的话，那就是了解这些癌症背后的生物学原理和治疗它们是两件不同的事情。
虽然有些儿童癌症与成人癌症有相似的突变，但起源组织往往完全不同。例如，尽管ALK突变在成人肺癌中很常见，但它们往往会导致儿童的成神经细胞瘤。成人黑色素瘤的BRAF突变有时会突然出现在儿童脑瘤中。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering cancer Center)儿科主任安德鲁·龚(Andrew Kung)说:“这仍然是癌症，但没有孩子会患上alk引发的肺癌。”相反，他补充说，“我们有可能将(用于治疗alk驱动的成人肺癌的)同样的药物用于alk驱动的成神经细胞瘤。”
这种想法可能会成为儿童癌症的一种新的治疗范式:使用NGS工具来发现一个可操作的治疗靶点，然后重新利用最初为成人开发的药物，并将它们用于相关的儿童癌症病例。
“这并不是说我们不管不顾地使用适应症外的药物，”Kung说。“重新利用(药物)是利用ALK作为儿科疾病和成人疾病之间常见的驱动因素这一事实的能力，我们可以利用公司已经开发出许多ALK抑制剂这一事实。”
Kung的团队使用纪念斯隆-凯特琳-可操作癌症靶点的综合突变谱分析(msc - impact)测定法——一种基于杂交捕获的NGS测定法，对近500个癌症基因的所有外显子和选定的内含子进行靶向深度测序——对来到中心接受治疗的儿童癌症患者进行测序。利用MSKCC基因组项目的分析和其他工具，Kung和他的同事们发现了多种新颖的变化，他们能够在同情使用措施下使用现有的成人药物治疗这些变化。他指出，在某些情况下，患者表现出了戏剧性的临床反应。
今年5月，龚和来自MSKCC、纽约基因组中心、哥伦比亚大学和其他地方的团队在癌症的发现一个12岁女孩的病例与组织病理学不确定上皮样肿瘤．他们发现她的LAMTOR1和AKT1基因之间出现了一种新的融合，她成为了第一个接受口服atp竞争性泛akt抑制剂ipatasertib治疗的儿童患者，ipatasertib是罗氏公司正在开发的一种实验性癌症药物。治疗导致了肿瘤的显著消退，这表明融合导致了AKT1的激活，是一种可靶向治疗的致癌驱动因素。
龚说:“该病例的测序使我们可以直接将潜在的治疗方法应用于实际的儿童，而无需花费5到6年的实验室调查。”“我们进步到了可以在病人身上做治疗实验的地步。”
全国儿童医院基因组医学研究所联合执行主任伊莱恩·马尔迪斯(Elaine Mardis)说，这种类型的测序可能会找到在许多不同情况下治疗儿童癌症的新方法。
今年4月，在亚特兰大举行的美国癌症研究协会年会上，Mardis详细介绍了她的中心在临床癌症治疗中结合DNA和RNA测序所做的努力为了帮助病人。她介绍了一个病人的案例，他的肿瘤医生在他似乎是成神经管细胞瘤第二次复发后，让他参加了她的团队的测序方案。Mardis和她的同事最终发现，患者的复发实际上是继发性恶性肿瘤，并能够向肿瘤学家推荐一个疗程的治疗。
Mardis说，在根据测序结果决定如何优先考虑儿童治疗时，需要考虑很多问题。例如，如果它是一个非常罕见的肿瘤，那么很可能没有标准的护理治疗。“在那里，我们的肿瘤学家有最大的机会利用我们可以通过分子检测识别的任何东西，”她说，并补充说，对于更常见的肿瘤，有标准的治疗选择，医生专注于使用测序来确定新的选择，一旦孩子变得难治性。
她指出，即使在测序数据帮助确定了最佳治疗方案之后，肿瘤学家仍然必须调整剂量，以适合儿童，以减少副作用，但保持药物的疗效。
“我们当然不想用不适合治疗的药物不必要地伤害任何人，”Mardis说。“但是，这个星球上接受这种分析的孩子越多，以这种方式确定的治疗方法越多，我们就越能提高我们的信心水平，即给定的目标会对给定的治疗产生反应，假设数据通过数据库或同行评议的文献等正常机制共享。”
事实上，目前正在进行大规模的努力，系统地将儿童癌症患者与现有的治疗方法相匹配。本月早些时候在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上，美国国家癌症研究所儿童肿瘤小组发布了对其治疗选择的儿童分子分析(MATCH)研究的中期分析-儿童癌症精准医疗临床试验。研究人员发现，24%的参与者有资格接受靶向治疗，匹配率明显高于他们在试验开始时预期的10%。
在欧洲，多中心、前瞻性的儿童和年轻成人癌症治疗分层(MAPPYACTS)分子谱验证研究能够以与儿童NCI-MATCH试验相似的比率将患者送入治疗组。在ASCO会议上讨论的MAPPYACTS，旨在确定儿童复发或难治性恶性肿瘤的分子图谱，并提出治疗建议。从2016年2月到2018年10月，研究人员通过法国、意大利和爱尔兰的17个癌症中心招募了500名患者。他们在大约74%的患者身上发现了可操作的基因改变。截至2019年4月，28%的患者至少匹配了一种靶向治疗药物。
保留旧的，追求新的
但即使是这些努力也可能是不够的。尽管NCI和MAPPYACTS研究的匹配率高于研究人员的预期，但不可否认的事实是，成人和儿童癌症在许多方面存在差异，现有的治疗方法也不够充分。
龚说:“大多数针对儿童癌症的最大全基因组和全外显子组测序工作相当令人信服地表明，只有不到一半的儿童癌症驱动因素实际上与成人癌症相同。”
事实上，Mardis解释说，儿童癌症通常是由融合蛋白或表观遗传变化驱动的——包括甲基化和染色质重塑——并不是所有这些都被很好地理解。她说:“这种融合驱动和表观遗传驱动的结合还伴随着一个事实，那就是，通常当你在寻找我们通常期望在成人癌症中发现的那种类型的体细胞突变时，它们非常非常少。”
考虑到这些差异，可用的治疗方法——特别是那些针对成人癌症开发的治疗方法——不能填补所有的空白也就不足为奇了。但是，开发针对儿童的治疗方法可能不像找到一个可操作的癌症诱因和设计一个临床试验那么简单。
儿科精准肿瘤学依赖于针对普通人群中越来越罕见的肿瘤标记物的治疗，这也存在激励机制的问题。龚说:“我们在儿科面临的挑战是，因为儿科癌症很罕见，很少有商业实体会受到激励，为非常罕见的情况开发治疗方法和药物。”
我们在精确度方面取得了很大的进步，但在医学方面却没有取得足够的进展。
“我们面临的另一个问题是，许多导致儿童癌症的因素对目前的药物开发无效，因此被认为是不可治疗的。因此，针对以前无法药物的靶点的一些新兴技术是否真的能让我们开发出这些新药，这还有待观察。”
有望帮助改善这一问题的一个亮点是《2017年儿童加速治疗和平等研究法案》，该法案作为2017年的一部分由美国政府签署成为法律FDA再授权法案作为儿科研究公平法案的更新。《种族法案》规定，当接受FDA审查的药物的分子靶点与儿童癌症实质性相关时，美国食品和药物管理局现在可以要求儿童评估。
“在成人的首次测试和儿童的首次测试之间通常有6到8年的间隔。这就是我们需要改善的差距。”“我的口头禅是，在整个精准医学范式中，至少在儿科领域，我们在精准医学领域取得了长足进步，而在医学领域则进展不足。”他指出，种族法案可能会迫使更多针对儿童癌症患者的药物试验。
四旬斋前的那段话。她说，儿科癌症临床试验难以获得赞助的部分原因是，这些癌症在一般人群中非常罕见，因此很难积累大量患者以获得统计效力。但她相信《种族法案》可以帮助改变这种状况。
和新事物一起
还有新一代的治疗方法，如免疫疗法和CAR - T细胞疗法，它们在成人患者中效果非常好，现在正考虑用于儿童的治疗。
到目前为止，检查点封锁疗法还没有在儿童癌症患者中真正尝试过，因为对检查点封锁抑制剂有反应的患者往往有较高的突变率——紫外线损伤导致的黑色素瘤或吸烟相关DNA损伤导致的肺癌和膀胱癌，Mardis说。因为儿童癌症的突变率明显低于成人癌症，所以到目前为止，默认的假设是这些患者可能对这些治疗无效。
然而，她补充说，有些孩子的情况并非如此。多伦多生病儿童医院的一个研究小组的新研究表明，一些儿童在聚合酶epsilon或脑肿瘤中有种系致病性突变，这提高了突变水平，Mardis说。这种类型的癌症可能对检查点抑制反应良好。
她说:“我们一直在仔细研究的另一个方面是，当你患有继发性癌症时，要么通过烷基化化疗，这增加了复发肿瘤的突变率，要么通过放疗，这有时也不是继发性肿瘤，而是第二原发肿瘤，免疫浸润水平就会升高。”“所以，我们认为，通过比较初级和二级，或者初级和二级，我们可能能够为检查站封锁空间的儿童建立一个临床试验的案例。”
然而，在儿科领域的免疫疗法也可能有一些缺点。龚指出，停止免疫系统会导致炎症状态增强和一些自身免疫问题，这对服用免疫治疗药物的成年人来说也是一个问题。
事实上，他补充说，就免疫肿瘤制剂而言，CAR - T细胞可能是儿童癌症患者更好的选择。fda批准的第一个CAR - T疗法是诺华公司的tisagenlecleucel (Kymriah)，用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病。
Mardis对此表示赞同，并指出全国儿童医院和许多其他儿科医院正在积极研究检查点封锁之外的各种免疫治疗方法，如CAR - T细胞。她说:“在工程细胞治疗领域，我们医院有很多围绕工程自然杀伤细胞的活动，也有这种独特的、高度靶向的影响，只针对癌细胞。”“我认为这些在儿科环境中更有吸引力，因为它们是高度选择性的。”
但她补充说，即使在CAR - T之外，一些研究人员甚至正在考虑使用溶瘤病毒，如疱疹病毒和其他修饰过的病毒，它们对人类细胞有趋向性，可以用来在细胞表面显示独特的目标，吸引免疫系统并发出破坏细胞的信号。
“这些(方法)还处于初期阶段，但我认为如果你从广义上看免疫疗法，我们确实从基础研究中发现了一些非常有趣的可能性，”Mardis补充说。
龚指出，重要的是，这些疗法都不是治愈所有儿科癌症的灵丹妙药。
他说:“我认为所有这些方法都将适用于癌症的某些子集。”“就能够解决所有导致儿童癌症的靶点而言，这些技术都不是万灵药。这是我们在过去50年的癌症研究中得到的教训——只有找到适用于特定癌症子集的具体方法，然后将其与现有的治疗方法结合起来，我们才能真正取得进展。”
所有的孩子都应该进行测序吗?
考虑到NGS检测对促进儿童癌症生物学和治疗方法的理解所产生的影响，Kung相信每个患有癌症的儿童都应该“绝对”使用NGS工具进行测序。
“我甚至想说，像msc - impact这样的小组测试应该是评估癌症儿童的起点，但我认为对癌症儿童来说，更全面的方法实际上是必要的。”他补充说，该领域的许多人正在推进更全面的方法，如全基因组测序和RNA测序，试图捕捉结构变异、易位和拷贝数变化，这些似乎是儿童癌症的常见驱动因素。
Mardis似乎倾向于一种更有针对性的方法来应用NGS治疗小儿癌症。
她说:“我想说，现在真正应该进行基因测序的是那些患有罕见癌症的孩子，他们只是还没有被大规模研究描述过，因为你永远不知道你会发现什么。”“在某些情况下，我们在患有非常罕见类型肉瘤的儿童中发现了一些靶向融合驱动因素，他们仅基于这种融合就可以接受靶向治疗，但要么是对肿瘤类型的研究不够，无法识别这种融合，要么就是已经识别了，这只是一个新结果。”
她补充说，NGS检测的另一个好处是对复发或难治性疾病的儿童——例如，接受了白血病标准治疗但从未完全缓解的儿童，因此他们不能进行后续治疗，如骨髓移植。
她说:“我们真的需要最终解决接受大量化疗的儿童继发性癌症的问题，因为在他们的余生中，这种治疗也会导致与健康相关的后遗症显著增加。”“他们患继发性癌症的风险也会增加。所以，如果我们能够达到这样的地步，我们实际上正在寻找更多的靶向疗法，而不是广谱细胞毒性化疗，我认为这将是一种变革，因为在很小的时候就患有癌症的孩子实际上可以过上正常和健康的生活。”
Kung补充道，无论正确的方法是什么，单靠测序都不是解决方案。
“仅仅对一群孩子的基因组进行测序不是精确医学，”他说。“只有当我们不仅能够找出哪里出了问题，而且还能将其与治疗方案相匹配时，精准医疗才能实现。”