芝加哥(GenomeWeb)——一项研究表明，与化疗相比，在BRCA1和BRCA2基因种系突变的转移性乳腺癌患者中，阿斯利康PARP抑制剂林帕沙(olaparib)的进展几率降低了42%。
这项在美国临床肿瘤学会年会上发表的随机研究首次表明PARP抑制剂延长了晚期乳腺癌患者的无进展生存期。这也标志着BRCA检测在精准医疗领域的应用越来越广泛。
III期研究将300名激素受体阳性或三阴性转移性乳腺癌患者随机分为林帕沙或化疗(卡培他滨、长春瑞滨或埃布林)治疗。研究参与者都是HER2阴性，之前曾因转移性乳腺癌接受过化疗，并且必须遗传有害或可能有害的BRCA突变(由Myriad Genetics的BRACAnalysis CDx确定)。
在这项研究中，接受林帕沙治疗的患者的中位无进展生存期为7个月，而接受化疗的患者为4.2个月。Lynparza在60%的患者中缩小了肿瘤，而在接受化疗的患者中这一比例为29%。来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的马克·罗布森(Mark Robson)领导了这项研究，他在会议上报告说，林帕沙将brca突变晚期乳腺癌患者的恶化几率降低了42%。
目前市场上有三种PARP抑制剂，包括利帕扎，但用于治疗晚期卵巢癌。虽然之前有一些小规模的研究表明，晚期brca突变乳腺癌患者对PARP抑制剂有反应，但这是第一个证明这类药物对这类患者人群的标准化疗有好处的研究。斯坦福大学的艾莉森·库里安(Allison Kurian)在年会上回顾了该研究数据，她说:“终于有了一项在乳腺癌中呈阳性的III期研究。”
在一项预先计划的分析中，46%的患者已经死亡，两组之间的总生存率没有显著差异。然而，当60%的研究参与者死亡时，将进行最终的总体生存分析。Kurian指出，在大多数PARP抑制剂治疗卵巢癌的研究中，这些药物并没有显示出总体生存益处。
几位专家强调，参与研究的患者中有一半是三阴性乳腺癌患者，这些患者往往更年轻，预后较差，治疗选择有限。罗布森说:“我们认为，奥拉帕尼应该是患有BRCA突变和转移性her2阴性乳腺癌的女性的有效治疗选择，重要的是，包括患有三阴性BRCA[突变]疾病的女性。”
的研究发表在新英格兰医学杂志但当研究人员只考虑ER阳性和pr阳性乳腺癌患者时，其风险比在统计学上并不显著。这让Kurian怀疑，在研究中看到的林帕沙的益处是否是由三阴性乳腺癌患者驱动的。库里安说:“我们确实需要进一步研究亚组，以了解谁真正受益于这种疗法。”
与接受化疗的患者相比，接受Lynparza的患者发生的严重不良事件更少，而且由于治疗相关并发症而退出研究的患者也更少。患者自己也报告说，与化疗相比，使用利帕扎的生活质量更好。
美国ASCO主席丹尼尔·海耶斯说:“这对我们来说确实是向前迈出的一大步。一个多世纪以来，肿瘤学家一直在对雌激素受体阳性和her2阳性乳腺癌进行精准医疗，他指出:“但对于那些没有这两个特征的癌症，我们已经使用了化疗，但这不是很精确。”
几位专家说，虽然这项研究证明了DNA损伤修复途径缺陷的乳腺癌对针对这些缺陷的药物敏感这一原理，但它也改变了实践。海耶斯说:“如果我们足够聪明和精确，这些药物确实对乳腺癌有效，这是向前迈出的一大步。”
基于这些数据，阿斯利康几个月前宣布，该公司正在与卫生监管机构合作，争取在这种情况下批准利帕扎。在ASCO的报告中，Myriad Genetics表示，它计划提交一份补充的BRACAnalysis CDx上市前批准申请，作为一种可以识别对Lynparza有反应的her2阴性转移性乳腺癌患者的测试。
几年前，美国食品和药物管理局批准Lynparza患有种系brca突变的晚期卵巢癌患者，之前接受过三种或三种以上的化疗。当时，FDA还批准了BRACAnalysis CDx，以确定最有可能对该药物产生反应的生殖细胞突变患者。
今年3月，FDA批准Zejula (niraparib)用于铂基化疗反应后复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。尽管Myriad有BRACAnalysis CDx被使用在一项导致Zejula获批的研究中，该研究表明，有BRCA突变的患者比没有这种突变的患者从该药物中获益更大，该机构并没有将BRCA检测作为在这种情况下开药的条件。然而，该机构做到了批准Myriad的测试作为辅助诊断。
Myriad认为，最新的研究表明，在BRCA突变的her2阴性乳腺癌患者中，与接受化疗的患者相比，有近3个月的中位无进展生存期优势，这不仅有助于提高精准肿瘤学策略的接受度，而且还将扩大BRCA检测的可及性。
麦利亚德基因实验室的首席医疗官乔纳森·兰卡斯特说:“这进一步证明了这样一个事实，即使用这些辅助诊断工具来确定哪些患者将最大限度地受益于药物。”“这也提高了社区对基因检测重要性的认识，因为我们只在遗传风险的背景下考虑过BRCA基因检测。”
在美国6万名her2阴性的转移性乳腺癌患者中，三分之二的人目前不符合BRCA检测指南，该指南要求有强烈的家族或个人病史。然而，如果FDA批准Lynparza用于这种适应症，Myriad估计它将使有资格进行BRCA检测的转移性乳腺癌患者数量增加两倍。
除了BRCA检测，阿斯利康正在探索使用Myriad的新myChoice HRD Plus测试来确定对利帕沙的最佳反应者。最初的myChoice HRD测试通过测量杂合性缺失、端粒等位基因失衡和大规模状态转变，检测患者是否存在BRCA1和BRCA2基因的体细胞突变和其他“基因组伤疤”。MyChoice HRD Plus还测量了102个基因的突变。
阿斯利康已还说该公司正与Foundation Medicine合作开发Lynparza的配套测试，该测试将检测与修复DNA双链断裂的同源重组修复(HRR)途径相关的一组基因的改变。阿斯利康的一位发言人表示，该公司“致力于确定所有可能受益于利帕沙的患者。基础科学支持将这种药物作为乳腺癌的一种治疗方法，这种乳腺癌含有与dna修复缺陷相关的其他分子缺陷。”
虽然在ASCO年会上公布的这项研究规模很小，但阿斯利康正在进行更多的III期研究，研究Lynparza在乳腺癌中的疗效。罗布森指出，研究人员正在考虑将林帕扎与化疗、其他靶向药物和免疫疗法联合使用。也有努力研究药物联合其他药物在早期转移和辅助设置。
阿斯利康的一位发言人强调，目前正在进行一项III期乳腺癌试验，招募早期BRCA1/2突变疾病患者，名为OlympiA，探索利帕扎作为her2阴性乳腺癌的辅助治疗。该制药公司还在研究Lynparza联合durvalumab治疗晚期乳腺癌患者。
“令人悲伤的消息是，这两条(无进展生存)曲线仍然同时出现，”Hayes在年会上谈到了这项试验。“我们需要了解对这些药物产生耐药性的机制。即使它们起作用了，曲线最终还是会重新组合在一起。”
他警告说，监测接受PARP抑制剂的癌症患者的长期毒性是很重要的，因为DNA修复机制是正常细胞复制过程的一部分，通过PARP抑制剂抑制这一过程导致一些卵巢癌患者发展为白血病。Kurian补充说，未来的研究应该着眼于非brca1 /2基因种系突变的患者，如ATM或其他dna修复基因，对利帕扎的反应。
目前的研究没有考虑Lynparza在BRCA1/2突变阴性患者中的反应，但西南肿瘤小组正在进行一项试验，调查Lynparza在BRCA1/2野生型三阴性乳腺癌患者中的反应，研究人员将进行生物标志物分析，试图确定最佳反应亚群。与此同时，在asco赞助的TAPUR试验中，将有一个组招募有种系或体细胞BRCA1/2突变的患者，以进一步探索Lynparza在未经批准的适应症中的应用。
ASCO首席医疗官Richard Schlisky说:“这项研究就像我们多年来在肿瘤学领域看到的许多研究一样，你首先在一个非常先进的治疗人群中研究药物，它似乎有适度的效果。”但随着时间的推移，“我们学会了更好地、不同地、结合地和在早期疾病中使用它，结果会更有影响力。”