巴黎——周日，在欧洲医学肿瘤学会的一系列演讲中，研究人员展示了如何反复测试晚期非小细胞肺癌患者的生物标志物，从而为克服耐药性的治疗策略提供信息，特别是对阿斯利康第三代EGFR抑制剂Tagrisso(奥西替尼)的耐药性。
在三项研究中，研究人员表明，在治疗期间和患者治疗进展后，重复进行分子检测有助于告知何时从一种EGFR抑制剂切换到另一种抑制剂，或切换到针对获得性耐药突变的治疗。
但在讨论这些研究结果时，肿瘤学家也承认，重复检测可能难以与标准的基于组织的检测操作，因为晚期NSCLC患者更难获得肿瘤组织，需要可靠的无创方法。
基于ctDNA的切换
在展示数据时第二阶段APPLE trial，巴塞罗那HM Nou Delfos医院的肿瘤学家Jordi Remon Masip描述了对于最初接受第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(阿斯利康的吉非替尼)的晚期NSCLC患者来说，基于EGFR T790M突变的连续血液监测是一种可行的方法，可以在可检测到疾病进展之前确定患者何时应该改用新一代Tagrisso。
马西普分享了正在进行的研究中B和C武器的数据。在B组中，转移性EGFR突变的NSCLC患者服用Iressa后，每月接受基于血浆的EGFR T790M突变检测，该检测基于罗氏pcrCobas EGFR突变测试v2．如果出现这些突变，患者就会从易瑞沙切换到塔格里索。如果患者的癌症通过更传统的成像扫描进展，那么无论他们的血液检测结果如何，这个分支的患者也可以改用Tagrisso。与此同时，在C组中，根据影像学检查，患者只有在癌症复发时才从易瑞沙切换到塔格里索。
在B组中，47名患者中有68%的人从易瑞沙转用塔格里索。25%的患者是基于血液循环肿瘤DNA检测中出现的T790M突变，而不是基于影像学的可检测癌症进展。在C组的44名患者中，77%的人切换到Tagrisso，所有这些都是基于影像学检测到的疾病进展。
虽然Masip强调，该研究并不是为了比较两种方法，而是为了努力表明血液检测监测在测序治疗中是可行的，但他指出，与仅根据成像结果切换到Tagrisso的患者相比，基于ctDNA结果切换到治疗的患者在探索性分析中有轻微改善。18个月后，87%的患者在血液测试的基础上切换到Tagrisso, 67.2%的患者存活，疾病没有进展。相比之下，在C组中，77%的患者存活，53.5%的患者存活且疾病无进展。
中位随访30个月后，B组和C组的中位无进展生存期分别为22个月和20.2个月。正如纪念斯隆-凯特琳医院的肺癌肿瘤学家Helena Yu在她的讨论中指出的那样，这并不是一个重大的改进，尽管这项研究的目的不是检测改善，而是展示了每月进行ctDNA监测以告知Tagrisso转换时间的可行性。她说，为了达到这个目的，这项研究达到了它的终点。
Yu称赞APPLE研究的研究人员成功地将每月的ctDNA检测整合到临床实践中，尽管这种策略并不是标准实践。她进一步指出，ctDNA可能在该患者群体中用作风险分层和治疗升级的生物标志物。
她解释说，这种连续监测可能会早期显示患者在服用Tagrisso后是否很快清除了EGFR ctDNA。然后，例如，在Tagrisso治疗约三周后仍检测到EGFR ctDNA的患者，可能被视为增加治疗的候选人，可能在EGFR抑制剂上添加化疗。Yu说，她和她在MSK的同事们目前正在使用Guardant Health的液体活检测试Guardant360 CDx对这一策略进行评估。
何时以MET电阻为目标
由于Tagrisso现在是大多数肿瘤学家对晚期egfr突变NSCLC患者的一线治疗方案，研究人员也考虑了如何使用重复测试来标记MET扩增引起的耐药性，并告知与默克KGaA的Tepmetko (tepotinib)的治疗策略。
法国图卢兹癌症研究中心的肿瘤学家Julien Mazieres分享了来自第二阶段INSIGHT 2一项研究表明，Tagrisso疾病进展时的生物标志物检测可以揭示MET的扩增，针对这种情况，Tagrisso和Tepmetko联合治疗是有效的。
Mazieres提供了EGFR突变的晚期NSCLC患者的数据，这些患者的癌症对Tagrisso不再有反应，其中139例患者在进展期间有met扩增的肿瘤，通过荧光测定原位其中47人使用ArcherDx的血液测序试验(ArcherMET)检测MET基因扩增阳性。
尽管研究仍在进行中，Mazieres展示了来自一组的总体反应数据，强调了在22名met -扩增肿瘤患者使用Tagrisso进展时，根据FISH对他们进行了9个月的随访后，Tagrisso + Tepmetko的应答率为54.5%。在12名肿瘤患者中，肿瘤根据FISH进行MET扩增，但在进展后只接受Tepmetko，而不是两种药物，只有1名患者有部分反应。
研究表明，Tagrisso和Tepmetko联合治疗是在复发时通过重复生物标志物检测确定Tagrisso进展的患者的有效治疗方法。然而，结果也表明，在Tagrisso治疗后单独使用Tepmetko并不是非常有效的治疗。
Yu在她对INSIGHT 2数据的讨论中说:“使用MET + EGFR[抑制剂]联合治疗可以有效靶向MET扩增。”她补充说，“需要进一步的工作来确定适当的MET生物标志物”，因为尽管研究支持检测基于MET的Tagrisso耐药生物标志物的价值，但现有的检测方法包括FISH、下一代测序(NGS)和免疫组化在测量MET异常时，它们有不同的能力。
挑战基于组织的NGS
最后，马萨诸塞州总医院的肺癌肿瘤学家Zofia Piotrowska分享了来自第二阶段ELIOS研究这表明分子谱分析是确定Tagrisso耐药机制和选择下一步最佳治疗方案的重要工具。她还指出，对服用Tagrisso进展的患者进行NGS分析，很难，有时是不可能获得足够的组织样本。
ELIOS试验是第一个比较配对基线组织活检与Tagrisso进展后获得的组织活检的前瞻性研究，使用了基础医学的FoundationOne CDx来识别获得性突变，从而获得对Tagrisso的耐药性。然而，在119名服用Tagrisso后癌症进展的非小细胞肺癌患者中，只有46人(39%)最终符合配对分析的条件，Piotrowska将其归结为“NGS的技术失败”。事实上，在这种晚期非小细胞肺癌患者群体中，通常很难获得足够的组织样本用于NGS检测，这对证明综合肿瘤分析测试的效用提出了挑战。
研究人员仍然从46名可评估患者中收集了有价值的见解，例如，确定了8名患者获得了MET扩增，5名患者获得了EGFR C797S耐药突变，这两种情况都可以用现有的或新的靶向药物．研究人员还在其中5名患者中发现了一种潜在的新的耐药突变NKX2.1。
也就是说，也许最大的收获是提醒人们，在晚期NSCLC患者群体中，特别是在那些之前接受过治疗的患者中，获取用于分子分析的组织活检是极其困难的。在ELIOS研究中，超过一半的患者最终因为这个原因无法进行评估。“这告诉我很难获得(这些)活组织切片，”于说。
无论如何，Piotrowska和Yu都强调了重复生物标志物检测Tagrisso耐药突变的明显好处，其中许多是临床可操作的。“在我看来，所有患者都应该在一线(Tagrisso)进展后进行某种分子检测，”Yu说。