纽约-由Dana-Farber癌症研究所的一个团队领导的研究人员汇编了一份在不同癌症类型中出现的非编码体细胞突变的目录。
体细胞突变的发生是癌症的一个标志，尽管大多数分析都集中在那些影响基因组蛋白质编码区域的突变上。在一个周四发表的一项新研究科学在美国，丹娜-法伯及其同事的研究人员转而关注出现在非编码区域的体细胞突变。
“研究非编码突变的机会相对较近，”第一作者、现任波士顿儿童医院助理教授的Felix Dietlein在一封电子邮件中说。
通过结合三种不同的方法，研究人员搜索了代表19种不同癌症类型的近4000人的全基因组测序数据。他们的分析不仅发现了已知驱动基因附近的编码事件，而且还发现了组织特异性基因附近的非编码事件，以及癌症相关基因的调控或增强区，它们本身可能是驱动事件。根据研究人员的说法，这些区域指向潜在的治疗方法和诊断方法。
为了检测体细胞突变，研究人员在1千碱基、10千碱基和100千碱基区间平铺基因组，并在每个区间进行三次显著性检验。这些测试根据其表观基因组信号(异色和纯色区域之间的突变率不同)来判断这些区域是否拥有比预期更多的突变该区域的突变数量因癌症类型的不同而不同，以及突变是否比预期的更密集。迪特莱因指出，这种方法建立在全基因组泛癌症分析联盟之前的工作基础上。
总的来说，在19种癌症类型的编码区有142个事件，但在调控区也有73个事件，在组织特异性基因附近有70个事件，以及87个其他类型的事件。
在编码区域的142个事件中，93%涉及已知的癌症-驱动基因和96.5%的结果与MutSigCV和dNdScv的结果相匹配，两者都建立了识别编码驱动的方法。研究人员说，这些结果支持了他们在识别体细胞突变方面的方法的稳健性。
在调控区域发现的事件为典型的癌症基因丰富。例如，膀胱、大脑、头颈部和其他癌症样本中的TERT启动子区域存在突变，以及乳腺癌中FOXA1上游、前列腺癌中FOXA1下游的非编码突变。
与此同时，研究人员在癌症相关基因的启动子和增强子中发现了另外46个事件，例如在膀胱癌和肺癌中的FGFR2启动子以及肺癌中的B2M、KLF6和SRCAP启动子中。
然而，其他事件落在组织特异性基因附近，可能代表起源组织的表达程序，而不是反映候选驱动突变。
第三类非编码突变既不属于上述任何一类，也没有产生相互矛盾的结果。然而，其中一些事件仍然是典型癌症基因的富集，如脑和卵巢肿瘤中的有丝分裂纺锤体组装检查点基因MAD1L1和MAD2L1，以及乳腺癌中的肿瘤抑制基因NF1。
研究人员特别注意到一个事件:在乳腺癌中，他们注意到XBP1附近的许多突变落在其启动子之外的调控区域。通过crispr干扰筛选和荧光素酶报告，他们发现这些突变增加了XBP1的表达。Dietlein指出，这“证明了传统调控区域之外的突变可能与功能相关，而且检查非编码突变可能涉及肿瘤发展中的新基因。”
根据迪特莱因的说法，这项分析和其他研究正在开始梳理非编码突变在癌症发展中可能扮演的角色。“此外，突变一直是激励新的癌症疗法发展的主要推进器，”他补充说，他们的工作可能有助于推进这些。