纽约-在撒哈拉以南西非地区发现的两种功能较弱的p53变体具有共同的基因表达特征，与较高的癌症风险相关，并可能告知治疗结果。
在上周发表于美国国家科学院院刊最近，威斯塔尔研究所分子与细胞肿瘤发生项目的研究人员发现并鉴定了两种种系错义p53变体，称为P47S和Y107H，它们的异常功能引发了侵袭性的增加，似乎可以解释携带者家族中癌症发生的复杂模式，这些携带者大多数集中在撒哈拉以南的西非地区。
在这种情况下，错义p53变体被称为低形态，或只导致部分基因功能丧失的变体。
P47S发生在p53的转激活域，目前被归类为良性，而Y107H发生在p53的DNA结合域，被标记为未知意义的变体(VUS)。根据Wistar小组的研究，两者实际上都可能致病。
“我们正在研究这两种非洲特有的变体，我们开始发现它们之间的共同点，这很奇怪，”该研究的首席研究员莫林·墨菲(Maureen Murphy)说。“一个在p53的转激活域，一个在DNA结合域。为什么他们会有共同的属性?”
墨菲假设蛋白质不稳定可能是共同的特征。从本质上讲，无论它们发生在蛋白质的哪个位置，如果突变触发了朝着类似亚稳态的构象变化，那么它们应该具有类似的下游效应。
“如果这是真的，”她说，“我们应该看到一个[共同的]基因特征。”
Murphy和她的团队转向机器学习，观察具有两种低形态的人的B细胞中表达的基因，并确定了一个共享的143个基因签名，可以区分低形态和野生型细胞。
然后通过RNA测序和western blot分析在B细胞系和小鼠模型中进行了计算分析。
Pasquale Laise是哥伦比亚大学专门研究癌症发生和发展的研究员，也是精确健康公司DarwinHealth的单细胞系统生物学高级主管，他评论说，这项研究有助于填补一个关键的知识空白。
他说:“虽然大多数已发表的关于p53的研究都集中在众所周知与癌症相关的突变上，但我们对p53的种系错义变体及其在癌症中的功能作用的了解仍然非常有限。”
Laise发现有趣的是，这两种低形态应该有一个共同的基因表达特征，因为它们各自的突变发生在不同的p53结构域。
他说:“这表明，无论哪个区域受到影响，突变诱导的细胞信号都有通道化，这些信号会汇聚到同一组转录调节因子上。”“这一发现极大地提高了我们对p53基因低形态背后的调控程序的理解。”
Murphy的研究小组缩小了那些活性受到每种低形态影响的基因的范围，观察到了NF-kB和RRAD的上调。已知由单克隆抗体pAb240识别的p53的某些突变形式上调NF-kB，进而调节RRAD。
Murphy和她的团队假设这两种低形态可能采用与突变p53相似的构象，并测试并证实携带P47S或Y107H低形态的细胞对pAb240的治疗有反应。
关键是，Wistar团队发现，用三氧化二砷(ATO)处理可以逆转两种亚形态的生化特性。
三氧化二砷，也被梯瓦销售为Trisenox，用于治疗早幼粒细胞白血病，并用于其他适应症的临床试验，如卵巢癌和子宫内膜癌，以及成神经细胞瘤。至少有一次审判，发生在中国他正在研究三氧化二砷在挽救p53结构突变方面的潜力，但这项试验的状态目前尚不清楚。
墨菲说:“没人知道ATO为什么能起作用。“它就是这样。但是我们知道p53的突变形式会错误折叠并且不活跃，而低形态会有一点错误折叠并且不活跃。如果我们有一种药物可以告诉你，不，你的蛋白质应该是这样的，并可以折叠，这就是p53领域的圣杯，而且这种情况已经持续了30年。”
Murphy指出，虽然有希望，但关于亚胚还有很多工作要做。
她指出，RRAD的调控似乎发生在转录后，其发生的机制尚不清楚。此外，基因签名已在永生化细胞中建立，必须在原代外周血细胞中验证。
作为朝着这个方向迈出的一步，墨菲正在从MD安德森癌症中心获得数百种b细胞系，以更严格地改进和测试这种特征。
DarwinHealth的Laise还指出，需要扩大未来的研究，包括更多用于湿实验室实验的细胞系，以及用于数据挖掘的大型独立队列。
“基因表达特征可能会因细胞系模型的特殊细胞相互作用而产生偏差，”他说。他补充说，由于在这项研究中使用的细胞系很少，“即使作者识别的基因表达签名的预测能力非常高，但它只基于非常少的样本。”
墨菲希望将这种低形态基因表达特征发展成一种液体活检测试。
“你取了一个人的血液样本，说这表明你的p53基因发生了部分失活的突变，(所以)你患癌症的风险会比正常人高。”
Murphy指出，除了风险估计之外，基因表达特征还可能被用于监测治疗反应。
她说:“这种特征存在于静止细胞上，只是p53不同。”“例如，我们想对接受p53重文件夹治疗的人进行测试，看看我们是否可以重文件夹。我的签名将是完美的。”
Wistar研究所已经申请了p53突变基因签名的临时专利，Murphy和她的同事Andrew Kossenkov被列为发明者，但Murphy说现在考虑许可和商业化计划还为时过早。