纽约——通过体组学和单细胞组学分析的结合，研究人员已经梳理出了更多关于胰腺癌肿瘤微环境的细节，为改进疾病治疗提供了见解。
圣路易斯华盛顿大学和其他地方的研究人员检查了60多个胰腺导管腺癌(PDAC)样本，PDAC的5年生存率为11%。使用多种组学方法，包括空间转录组学，他们发现了肿瘤内部的异质性，并确定了多个肿瘤细胞亚群，包括移行ADM和PanIN细胞群。当他们报道称，自然遗传学研究人员发现，一些亚群在接受治疗的患者中更为常见，而其他亚群的存在暗示了一种推翻免疫抑制PDAC微环境的方法。
“我们的工作为确定新的临床靶点提供了资源，”武汉科技大学的高级作者李丁和他的同事在他们的论文中写道。
在他们的分析中，研究人员从21名患者中收集了73个PDAC样本和相邻的正常组织样本。这些患者包括7名naïve治疗的患者，但其他患者接受了标准治疗，如FOLFIRINOX新辅助治疗或新辅助治疗吉西他滨和nab-紫杉醇治疗。所有样本进行了单细胞RNA测序，64个样本进行了全外显子组测序，65个样本进行了大块RNA测序。
部分样本也进行了带有空间转录组学的单核RNA-seq，约30个样本的子集也进行了蛋白质组学分析。
利用样本的表达谱，研究人员将样本聚类，并使用标记基因表达来识别细胞亚群。基于途径富集分析，他们进一步发现了具有特定功能的聚类。例如，一些亚群表达增殖信号，而其他亚群表达KRAS信号或上皮到间质转变信号。
研究人员特别关注表达腺泡标记的细胞，因为有一种理论认为PDAC起源于经历腺泡到导管化生(ADM)的腺泡细胞。他们发现，ADM细胞群同时表达癌基因和肿瘤抑制基因，这表明它代表了一种过渡性或动态状态。此外，他们注意到驱动KRAS突变的发展似乎使ADM细胞向PDAC前进。
代表胰腺上皮内瘤变(PDAC的前体)的细胞群同样处于过渡状态。
同时，研究人员检查了在肿瘤样本中发现的癌症相关成纤维细胞(CAFs)，因为CAFs的作用尚不清楚，因为它们同时具有癌症驱动和抑制活性。在样本中，他们确定了iCAFs, myCAFs和apCAFs，并注意到在临床试验中正在研究的不同亚型中不同表达的标记物和途径。
例如，研究人员发现，在接受治疗的患者的样本中，炎症相关的iCAFs存在较高水平，而接受吉西他滨和nab-紫杉醇治疗的患者，iCAFs中金属硫蛋白基因的表达上调，这与药物耐药有关。
同时，研究人员检查了PDAC缺乏免疫检查点封锁活性，这是一种目前免疫疗法无效的癌症类型。通过检查免疫抑制PDAC肿瘤微环境，研究人员发现NK、CD4+和CD8+ T以及调节性T细胞中衰竭标记物的强烈表达。他们还发现，所有肿瘤细胞中都有NECTIN受体的高表达，而T调节细胞和耗尽T细胞中也有TIGIT的高表达，这表明NECTIN-TIGIT轴可能是增强抗肿瘤T细胞活性的靶点。
丁和他的同事写道:“我们的研究揭示了对胰腺导管腺癌肿瘤错综复杂的亚结构的更深层次的理解，这可能有助于改善这种疾病患者的治疗。”
他们补充说，未来的工作包括统一的治疗方案和临床反应数据，可以进一步帮助识别与治疗相关的耐药特征。