纽约——美国国家癌症研究所、乔治敦大学和沃尔特·里德国家军事医疗中心的研究人员已经确定，小细胞肺癌(SCLC)，一种目前被认为几乎完全由暴露于烟草引起的疾病，可能具有遗传易感性。这一发现可能导致针对突变基因的治疗方法的发展。
在周三发表的一篇论文科学转化医学研究人员描述了对77例SCLC患者和10例肺外小细胞癌(EPSCC)患者的种系外显子进行测序，以评估SCLC的遗传易感性程度。研究了607个基因后，他们在43.7%的患者的35个癌症易感性基因中发现了42个有害的变异。这些发现随后在79例SCLC患者的独立队列中得到验证。
研究人员观察到14例(21.4%)肿瘤中有3例(21.4%)肿瘤的杂合性缺失，9例(10.3%)患者的变异鉴定影响了医疗管理和家庭成员检测。此外，他们说，与健康对照组相比，未选择的SCLC患者更有可能携带种系RAD51D、CHEK1、BRCA2和MUTYH致病变异，种系基因型与癌症或肺癌一级亲属的可能性显著相关，以及在铂基化疗后更长的无复发生存期。
高级作者和NCI研究员Anish Thomas说，这项研究有两个重要的意义——一个与治疗有关，另一个与历史上如何看待SCLC病因学有关。他在一封电子邮件中写道:“几十年来，SCLC患者的治疗一直采用一刀切的方法，所有患者在确诊和复发时都采用相同的统一治疗，可想而知，结果令人失望。”“种系基因型可以为一小部分但重要的SCLC患者提供个性化治疗选择。”
此外，数据表明，这种疾病完全与烟草相关的观点必须重新考虑，因为种系基因型似乎在SCLC肿瘤的形成中起着重要作用。Thomas说:“通过筛查和针对与这些遗传突变相关的癌症的预防措施，对携带易导致癌症的种系突变的SCLC患者的家庭成员进行种系检测可能挽救数千人的生命。”
为了探索SCLC和EPSCC的遗传基础并识别候选易感基因，研究人员对87例未选择患者的外显子组进行了测序，并将致病种系变异的频率与来自外显子组聚集联盟(ExAC)队列的53105例无癌症非芬兰欧洲个体进行了比较。大多数患者是现在或以前的吸烟者，但8人从不吸烟，其中3人有非肺原发灶。当研究人员对607个基因的变异进行深入的手工分析时，他们确定了1131个非沉默变异，其中6个被认为是致病的，45个可能是致病的，880个意义不确定，200个是良性或可能良性的。排除非癌症基因的变异后，在35个基因中共鉴定出42个致病或可能致病的变异。研究人员说，大多数常见突变的基因与DNA修复有关，其余的基因涉及生长因子受体、细胞周期、Wnt、转运体、DNA甲基化和其他途径。
在整个队列中，共有38名患者(43.7%)携带35个癌症易感性基因的致病性或可能致病性种系变异。3例患者有一种以上致病种系变异。根据一名癌症遗传学家的二次审查，9名患者的种系基因型影响了他们的医疗管理和风险家庭成员的检测。此外，队列中11.5%的患者在ACMG推荐的二次发现的基因中有有害的变异，10.3%的患者在24个ACMG定义的癌症基因中有有害的变异，19.5%的患者在77个癌症易感性基因中有致病的变异。
具体来说，研究人员发现，DNA修复基因RAD51D、CHEK1和BRCA2的遗传性功能缺失突变在SCLC患者中比对照组更频繁。
“种系基因型与dna损伤化疗的良好结果相关。这些发现表明SCLC的致癌不仅是由烟草暴露引起的，而且可能还受到种系遗传背景的影响。”作者写道。“我们的研究结果确定了SCLC患者的一个亚组，其中种系基因型可能提示预后和靶向治疗的选择。”