纽约——精确肿瘤学界希望很快就能看到一种新的药物试验，即使用循环肿瘤DNA作为辅助治疗和其他早期疾病治疗的早期或替代终点。
在一个最近指导草案美国食品和药物管理局表示，虽然目前还没有证据支持批准这类药物，但可能很快就会批准。因此，涉众希望积极主动地开发正确类型的基础数据。
非营利组织“癌症研究之友”(Friends of Cancer Research)的任务是引领这一冲锋，发表文章一个白皮书去年年底，这要求进行广泛和专注的合作。
在该组织上周举行的一次会议上，FDA部门主任Nicole Gormley说，作为早期终点，ctDNA检测可以类似于病理完全缓解或无进展生存期等措施，提供了一种在过渡时间点分析患者反应的方法，而不必等待总体生存期数据。类似地，最小残留疾病试验确定的ctDNA阴性也可以证明自己是临床反应的替代终点。
这两个使用案例都可能支持加速对早期和辅助癌症治疗的药物批准，这一途径虽然不是没有争议，但极大地缩短了转移性患者获得新的精确肿瘤药物的等待时间。
基金会医学副总裁Geoff Oxnard强调了这对晚期癌症的变革性影响。“在美国的任何地方，患者都可以获得这些治疗的商业渠道，并开始受益……有时在完整终点得到确认批准之前几年。”我们今天要讨论的是，我们如何从晚期癌症患者身上汲取这一明显有效的教训，并将其应用于影响早期、可治愈癌症患者获得这些疗法的新的挑战机遇。”
FDA肿瘤医学主管Julia Beaver强调，在早期、可治愈的疾病(过早批准的潜在危害)的风险收益考虑与转移性设置不同。
“我认为有强有力的证据证明在这个领域使用像ctDNA这样的新端点是非常关键的。也就是说，我们认识到这里的必要性和这里未被满足的需求，因为辅助设置是一种潜在的治疗设置，加快获得新疗法将可能惠及大多数患者，并可能对癌症死亡率产生更大的影响，”她说。
此外，FDA认识到辅助药物开发的“巨大潜力”，Beaver补充道。她说:“这些辅助试验需要大样本量的长期结果，甚至需要很长时间才能报告无病生存率(更不用说总体生存率了)。”
她补充说:“有了这个较早的终点……真的可以缩短药物批准的时间。”“这显然是我们现在在这里讨论这个问题的原因。”
与会的与会者——来自生物制药、诊断、监管和学术部门——一致认为，从病理学完全应答等前辈的成功和失误中吸取教训，他们的努力将受益匪浅。
宾夕法尼亚大学肿瘤学家Angela DeMichele说:“我认为我们在尝试把这个终点作为[乳腺癌]药物开发的过程中学到了很多。”“我们在近20年的评估过程中发现，早期有很多关注于测试药物，看看它们是否会提高病理完全缓解率(pCR)，但没有推动试验最终能够将这些早期结果与感兴趣的结果联系起来。”
她进一步指出，许多药物或方案改善了pCR，“但我们无法继续将其与无事件生存期的改善联系起来。”
另一个问题是需要统一pCR的定义。DeMichele补充说:“当我们做一个元分析，试图真正理解[pCR]和无事件生存之间的关键关系时，很难从总体上看这些试验。”
最后，她说，我们还清楚地发现，一些患者的术后治疗使准确测量pCR与无进展生存期之间关系的能力变得混乱，而另一些患者则没有。研究人员意识到，他们需要团结起来，将pCR方法标准化，并共同开发试验设计，为长期临床终点提供动力。
尽管在pcr端点研究的支持下，乳腺癌领域已经看到了新辅助疗法的成功上市，但Oxnard说同样的问题阻碍了其他类型肿瘤的类似成功。
“在肺癌方面，人们的热情已经很长时间了……但目前的情况是，对新制剂范式的采用并不多。并没有产生这么多的证据，”奥克斯纳德说。“今年我们获得了fda批准的第一种用于非小细胞肺癌新辅助治疗的免疫疗法……尽管该试验的pCR数据在一年多前就有了，(显示)pCR率有了明显的、可测量的增长……但它没有资格作为肺癌的早期终点。”这并不是因为缺乏热情。原因很简单，我们听说的那种关于乳腺癌的系统性证据还没有得到证实。”
奥克斯纳德说:“我认为这是我们开始ctDNA研究的一个教训，[弄清楚]我们如何才能组织起来，以确保我们能够为患者提供这个机会。”
在该组织的白皮书中，由FOCR召集的专家们写道，他们相信广泛的合作将是验证ctDNA作为早期终点的关键，他们说，这一任务将需要来自多个前瞻性临床试验的大量数据。
FDA的Gormley说，当评估一个特定的终点是否可以支持药物批准时，该机构会考虑两件事。对于基于检测的终点，首先是检测是否经过了分析验证。
FOCR小组在其白皮书中强调的关键技术问题之一是需要建立最低分析性能要求，如果治疗环境是新辅助或辅助或基于肿瘤类型，这可能会有所不同。
电话会议的与会者还提到，血液癌的微小残留疾病是一个激励和谨慎的来源。同样的问题在该领域被问及优化MRD阴性的阈值以与临床效益最佳相关，如何安排测试时间，以及是否在多个时间点进行测试都与ctDNA直接相关。
与此同时，各种ctDNA检测平台，包括使用遗传和表观遗传标记的肿瘤信息检测和固定含量检测，已经开发并正在使用，并且可能需要进行协调。
戈姆利说，第二个考虑因素是临床有效性。“这个终点是否允许我们预测临床终点?”她说，最重要的是利益攸关方要共同努力，在各种试验中要有一致的数据收集和一致的分析方法使用。
“我们需要做基础工作，”DeMichele说，特别是在设计当前的II期研究足够好，然后他们可以将其转化为适当动力的III期试验。
她补充说:“作为一个癌症团体，团结起来定义那些第二阶段的试验是什么样子的，以及我们需要生成什么样的数据，这将对真正能够联合力量，并将这项技术更快地引入我们的领域大有帮助，而不是我们以更零碎的方式……做它。”vwin德赢ac米兰合作
总的来说，FOCR的作者们表达了对该领域能够实现这一目标的信心，他们引用了FOCR之前在液体活检领域的合作努力，如ctMoniTR项目，其第一阶段试图确认ctDNA水平的变化是否准确反映了晚期肺癌免疫疗法的治疗效果。
在该项目的第二步中，研究人员已经研究了20多个临床试验和16种不同的治疗方法，以确定ctDNA的变化是否是预后指标。
FDA的指南承认了这一日益增长的证据，但与会者一致认为，这种预后价值必须在前瞻性试验数据中得到证实，才能被认为是真正具有预测性的，或具有足够的预测性，以作为加速批准的早期终点。
Tempus监管事务高级总监阿兰•斯克(Alain Silk)认为，证据需求可能会随着时间的推移而变化，因此数据收集的框架应该与时俱进。
“我能想到几种方法来做到这一点，”Silk说。“一种可能是采取预先计划的、循序渐进的方法，要么在广泛的试验中收集，然后专注于那些最有近期应用潜力的领域。或者相反，你可以考虑一开始将证据生成集中在最有希望的案例上，在那里你可以有效地生成用于额外分析的信息，然后扩展以证明可泛化性。”
根据他的经验，FDA已经能够在其他情况下应用显著的监管灵活性，“重要的是要记住，在ctDNA可能能够支持作为早期终点的监管决策的每个情况下，可能不需要相同的信息，”他补充说。
在电话会议中，多位发言人建议，在ctDNA负性和观察到的pCR之间建立相关性可能是一个容易摘的果实，就当前的下一步而言。
在FDA指导草案中，该机构特别表示，它鼓励赞助商“除了新辅助治疗后的病理完全缓解信息外，开发关于ctDNA应答有效性的证据。”
圣路易斯华盛顿大学(Washington University)助理教授阿德尔•乔杜里(Aadel Chaudhuri)表示，他认为在这方面肯定可以给予更多关注。“乳腺癌的数据令人兴奋，但我认为在其他类型的肿瘤中也有潜力，”他说，并引用了他的实验室在结直肠癌和膀胱癌中将ctDNA与pCR联系起来的工作。
“我希望看到更多的人使用这种框架，因为我们真的可以快速生成数据。”乔杜里说。“当然，延长等待时间并与无进展生存期和总体生存期相关是极其重要的，但这是一个早期终点，我们可以更多地研究。”