纽约——全球创新网络联盟的研究人员正在推进一项研究，试图证明与基因组生物标记相比，转录组算法可以更精确地预测癌症患者可能从靶向治疗或免疫治疗中获益的程度。
在一个纸发表在NPJ精密肿瘤学本周，由WIN的首席科学和运营官Vladimir Lazar共同领导的研究人员描述了“数字显示精度预测器”(DDPP)原型的开发，在进一步的前瞻性验证后，它不仅可以提供关于患者是否可能对某些治疗有反应的见解，这是目前评估基因组生物标志物的同伴测试所评估的，还可以估计这些药物的疗效程度。
WIN是一个汇集了来自世界各地癌症中心、制药商和技术公司的医生和科学家的努力，以推进精确癌症研究。vwin德赢ac米兰合作几年前，WIN研究人员进行了第一批试验之一，称为WINTHER该公司利用转录组学对患者与药物进行前瞻性匹配。这项研究没有达到它的主要终点，但它表明，当DNA测序不能匹配患者和药物时，转录组学可以。它在DDPP的开发中也起到了重要作用，Lazar将DDPP作为精确肿瘤学中一个新的生物标志物概念提出。
目前，肿瘤学家希望为患者确定个性化的治疗方案，通常会使用多种方法，包括免疫组化、荧光等，来检测他们的肿瘤是否存在特定的基因组畸变原位杂交，PCR和下一代测序。虽然检测某些基因(如HER2)的过表达是某些类型肿瘤(如乳腺癌和胃癌)的标准治疗方法，但目前，肿瘤学家还没有对肿瘤细胞和正常细胞中的RNA进行完全测序，以全面了解基因表达可能如何被利用来指导癌症治疗。
拉扎尔说，当病人第一次怀疑自己患了癌症时，他们首先想到的问题是:他们是不是得了癌症?有治疗方法吗?他们会死于疾病吗?在他看来，目前肿瘤学家用来确定患者治疗方案的生物标志物检测方法并不十分精确。
尽管DNA生物标记检测可以告诉你患者是否可能对治疗有反应，但使用这些检测是不可能衡量患者的反应程度的。两名具有相同EGFR突变的肺癌患者最初可能都对EGFR抑制剂有反应，但其中一名患者的复发可能比另一名患者快得多。
Lazar解释说:“DDPP和目前使用的技术之间的主要区别是，DDPP在治疗反应方面不会说‘是’或‘不是’，而是预测无进展生存期的持续时间。”例如，“我们不会说患者对依维莫司(诺华的Afinitor)是否有反应，但我们可以预测他们在6个月、12个月、24个月或更长时间后是否会取得治疗进展。这是完全不同的。”
事实上，在此前报道的WINTHER试验中，一名接受mTOR抑制剂依维莫司治疗的患者在5年多的时间里没有癌症进展，但没有发生基因组肿瘤改变，例如PI3K/AKT/mTOR通路的改变，这可能解释异常反应。相比之下，无进展生存期短得多的胃肠道神经内分泌肿瘤患者在该通路中确实有突变，但反应不太好，可能是由于同时发生的耐药改变。
为了解决DNA生物标记物的不足，以充分解释在WINTHER中看到的反应差异，Lazar和同事在NPJ精密肿瘤学论文DDPP，这是一种基于转录组学的算法，可以针对患者考虑的任何药物进行调整。他们利用WINTHER试验的数据为可能受益于依维莫司的患者创建了一种预测算法，从而证明了这一点。为了开发该算法，研究人员首先筛选了文献，并确定了与治疗反应相关的基因列表。
以依维莫司为例，研究人员在MTOR通路中发现了17个与依维莫司结合的基因。然后，他们在接受依维莫司的6名WINTHER试验患者的肿瘤和正常样本中描述了每种基因的差异表达，并将这种差异表达与他们在药物治疗下的无进展生存期相关联。
Lazar和他的同事们将单个基因按照它们与无进展生存的相关性的重要性排序，并通过将基因逐个添加到算法中，评估其预测无进展生存的能力，直到添加的基因不再提高DDPP的预测能力，从而构建了一个预测器。预测6例WINTHER患者无进展生存期表现最佳的预测因子迭代包括8个基因:AKT2、TSC1、FKB-12、TSC2、RPTOR、RHEB、PIK3CA和PIK3CB。
Lazar的团队在论文中写道:“肿瘤组织中这些关键基因的相对表达越高，依维莫司治疗的无进展生存期就越长。”
为了进一步测试他们的方法，Lazar和他的同事进行了另一项分析，他们利用6名在WINTHER中接受依维莫司的患者中的5名开发了预测算法，然后测试算法在被排除的患者中预测无进展生存期的能力。每次排除的患者的预测无进展生存期和实际无进展生存期之间都有显著的一致性。然而，预测因子的每次迭代都包含不同的基因子集，这表明当少量患者被用于生成DDPP时，它可能是不稳定的。
Lazar和他的同事做了同样的实验，生成DDPP并评估其预测接受酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼(辉瑞的Inlyta)、MEK抑制剂曲美替尼(诺华的Mekinist)、EGFR抑制剂阿法替尼(勃林格殷格海姆的Gilotrif)、FGFR抑制剂和免疫治疗的患者无进展生存期的能力，并报告了类似的发现。
值得注意的是，由于只有少数患者从检查点抑制剂中获得持久的好处，因此，相比现有的生物标志物(如PD-L1表达和肿瘤突变负担)，更精确地预测反应的策略具有重大的意义。在这项研究中，Lazar利用三名在WINTHER中接受各种PD-1抑制剂的患者的数据开发了一种六基因DDPP，并描绘了一幅使用转录组学算法可以收集到的见解的诱人图片。
他们使用六基因DDPP“在硅胶中”来模拟82例WINTHER患者的无进展生存期，如果他们接受了PD-1抑制剂。该算法预测，近60%的患者在接受免疫治疗后的无进展生存期为6个月或更短，其中大多数患者的无进展生存期不到3个月。另一方面，根据DDPP的预测，25名患者将比无进展的患者活得更长，其中20%的患者将在两年以上无进展。
Lazar的团队生成特定药物预测因子的能力是有限的，因为只有少数患者在WINTHER中接受了相同的治疗。然而，基于这些实验，研究人员表明，使用来自3名患者的数据就可以开发出DDPP预测器。然而，通过使用统计模型，他们也表明，一旦超过10名患者，DDPP开始“变得非常强大”，Lazar说。
尽管前景看好，但他承认这篇论文只是DDPP概念的初步演示，还需要在更大的患者队列中进行前瞻性验证。他的团队已经开始验证DDPP，到目前为止已经有了20名患者的数据，这表明预测器在更多的患者中变得更加精确和稳定。该组织正在讨论发布这些数据。
在目前的精确肿瘤范式中，商业化这样的预测器可能有其挑战，因为算法需要评估肿瘤和正常样本的转录组学。拉扎尔承认:“由于这种技术还没有得到应用，这可能是一种限制。”“但与之相反的是，这对患者是有好处的”，因为他们能够更准确地潜在地确定他们将从哪些治疗中获益最多。
Lazar说，DDPP的另一个挑战是，当对石蜡包埋的组织块进行转录组学分析时，转录组学分析是“有问题的”和“不可靠的”，应该在新鲜的冷冻样本上进行。当涉及到生物标志物分析时，使用新鲜的冷冻组织目前也不是标准做法。
Lazar说:“如今，几乎所有国家的医疗标准都是石蜡活检和肿瘤(生物标志物)分析，通常是通过测序或免疫组化。”他指出，每当引入新概念时，必须权衡患者的相对收益和风险。
在WINTHER试验中，他的团队此前证明，对正常组织进行额外采样不会增加共发病，而且患者愿意提供。拉扎尔提醒说，曾有一段时间，在药物试验中收集肿瘤组织进行生物标志物分析也不常见，而且需要花费大量时间战斗而其他人则把这种做法融入其中。他说，像WINTHER这样的试验，在涉及到肿瘤/正常采样时，正试图鼓励同样的做法。
规避风险的制药商愿意在伴随诊断领域接受DDPP这样的新概念是另一个需要考虑的因素。制药公司在这一点上相当放心，依赖于低成本和广泛使用的技术，如免疫组化(IHC)作为辅助诊断，将在全球范围内确定哪些患者将接受他们的药物。据Lazar说，DDPP可以预测药物的无进展生存期，而不仅仅是药物可能产生反应，这一事实已经引起了与WIN合作并熟悉WIN在这方面工作的制药商的注意。
最后，他提出，该领域的利益相关者需要考虑，目前的生物标志物方法在精确肿瘤学中是否真正精确。“还是有新的可能性?”Lazar问道。“作为一种智力练习，看到一个新的原型是很有趣的。至于是否会实施，只有未来和进一步的验证才能知道。”