来自心肌梗死遗传学联盟的研究人员称,自然发生的破坏NPC1L1蛋白功能的突变与较低的血浆低密度脂蛋白水平和降低冠心病风险有关报道在新英格兰医学杂志这个星期。
由马萨诸塞州总医院的Sekar Kathiresan领导的研究小组检测了7000多名冠心病患者和近15000名对照组的NPC1L1基因外显子,以确定自然出现在该基因中的失活突变。然后,他们在另外91000个个体中发现了最常见的失活突变。他们报告说,突变携带者的低密度脂蛋白胆固醇水平比非携带者低,冠心病风险降低50%以上。
Kathiresan在一份声明中说:“像我们刚刚发现的心脏病保护性突变是了解人类生物学的宝库。”“它们可以告诉我们疾病的根本原因,并指出重要的药物靶点。”
NPC1L1已经是降脂药物依折麦布的靶点。但这种药物是否也会影响冠心病风险尚不清楚。
在这项研究中,Kathiresan和他的同事从7项病例对照研究和2项前瞻性队列研究中22092名参与者的样本中提取了组成NPC1L1基因的20个蛋白质编码外显子的序列数据,这些参与者都进行了外显子组测序。
通过将这些reads与人类参考基因组进行比对,研究人员确定了15个失活突变,如无义突变、剪接位点突变和移码突变。研究人员估计,每650人中就有一人携带一种不活跃的等位基因。他们发现的最常见的失活突变是p.Arg406X,在欧洲血统的参与者中,它的等位基因频率为0.02%。
他们对另外22590名冠心病患者和68412名对照组进行了基因分型,从9个独立样本集中鉴定出48个额外的杂合携带者。
Kathiresan和他的同事们通过检查他们所引用的各种研究所测量的胆固醇水平和其他临床因素,发现携带NPC1L1失活突变的个体总胆固醇水平较低,尤其是低密度脂蛋白胆固醇。任何灭活突变的携带者的平均LDL胆固醇水平都比非携带者低12毫克/分升,这与依折麦布治疗所达到的水平相似。
在冠心病患者中,携带者的比例也很低。在近3万名心脏病患者中,只有11人携带失活突变,而在83,140名对照组中,有71人携带失活突变。此外,研究人员报告称,与非携带者相比,失活突变携带者患冠心病的风险降低了53%。
他们补充说,这种风险的降低在非洲人和欧洲人后裔中都有体现,尽管欧洲人的风险降低幅度更大,分别为57%和17%。
Kathiresan和他的同事们说,这表明NPC1L1的终身失活可以预防冠心病。
他们还认为,这增加了NPC1L1药理抑制降低疾病风险的可能性。
尽管如此,他们补充说,他们的发现,破坏NPC1L1的自然发生的突变降低了疾病风险,并不一定意味着像依折麦布这样的药物会降低疾病风险,因为携带这种突变的人一生都有这种突变,药物治疗可能在成年后开始。
第一作者Nathan Stitziel说:“从这项研究中得出关于ezetimibe的直接结论是不可能的。”“但我们可以说,这项基因分析给了我们一些信VWIN娱乐网站心,瞄准这个基因应该会降低心脏病发作的风险。ezetimibe是否是靶向NPC1L1的最佳方法仍然是一个悬而未决的问题。”
他补充说,正在进行的“改善降低结果:Vytorin疗效国际试验”(IMPROVEIT)正在研究他汀类药物与依折麦布联合服用是否比他汀类药物单独服用在降低冠心病风险方面更有效。