纽约(基因组网新闻)-急性淋巴细胞白血病一种罕见亚群的两种形式通过chromothripsis形式威康信托基金会桑格研究所和其他机构的研究人员在年的报告中称自然昨天。
急性淋巴细胞白血病是一种常见的儿童癌症，但这些癌症中有一小部分是21号染色体的扩增，这对预后和治疗都有影响。纽卡斯尔大学的克里斯汀·哈里森和惠康基金会的彼得·坎贝尔领导的研究人员结合基因组、细胞和转录分析，重建了iAMP21 ALL的发育过程。
哈里森在一份声明中说:“我们已经能够绘制出细胞从正常基因组向白血病基因组转变的路径。
在零星的iAMP21 ALL病例中，断裂-融合-桥修复周期启动了21号染色体的扩增，随后是嗜色症。
但研究人员指出，iAMP21 ALL在出生时就有染色体异常的罗伯逊易位(15号染色体和21号染色体融合在一起)的人中更为常见。研究人员估计，有这种易位的人患iAMP21型ALL的风险要高出2700倍。
哈里森说:“虽然很罕见，但携带这种15号和21号染色体特殊结合的人特别地、大量地易患iAMP21型ALL。”
在有罗伯逊易位的人中，iAMP21 ALL的发展略有不同:首先发生融合染色体的色素缺失，然后是扩增。
研究人员说，在这两个过程中，最终产物是一个基因剂量为白血病发展优化的染色体。
“这是一种不同寻常的癌症——对于患有iAMP 21 ALL的患者来说，我们看到基因组的相同部分受到了大规模染色体重排的打击，”威康信托基金会桑格研究所的共同第一作者李一龙说。
为了追踪iAMP21 ALL的发病途径，研究人员检查了21例散发癌症病例的患者和12例发展为该病的罗伯逊易位患者。利用细胞遗传学工具荧光原位杂交和复制数分析，研究人员探索了这些癌症的重排和复制数模式。他们还对5例散发病例和4例罗伯逊易位相关病例进行了测序。
在散发iAMP21 ALL患者中，Harrison和她的同事发现两个主要事件——断裂-融合桥修复和嗜色症——似乎会导致白血病的发展。
例如，在一名患者中，放大区域的边界被折回倒置重排标记。研究人员说，这些重排表明了断裂-融合-桥修复，在S期，端粒双链断裂，然后在G2期融合，形成一个双中心染色体，在有丝分裂后期，它的两个着丝粒被拉到相反的极点，形成一座桥。这个桥在细胞质分裂过程中断裂。
同样在那个区域，研究人员发现了一组前后重排的证据，这些重排在它们的方向和拷贝数量上都是不同的，这表明发生了一种嗜色症事件。
由于重组将不同拷贝数的基因组片段连接在一起，研究人员可以重建iAMP21 ALL的进化。
他们推断，“发色症发生在两个BFB周期之后，很可能是最后的重大事件，稳定了染色体。”
然而，在罗伯逊易位相关的iAMP21 ALL中，Harrison和她的同事注意到主要事件发生的顺序略有不同。
在那里，他们发现，与罗伯逊染色体的姐妹染色单体有关的嗜色症首先发生。破碎的染色体被重新拼接成一个衍生染色体，在这个衍生染色体中，不同区域的拷贝数增加了。
在一些罗伯逊易位相关的iAMP21 ALL病例中，研究人员注意到，一个BFB周期先于嗜色症事件。
在所有这些病例中，染色体也发生了部分或全部染色体复制。
由于iAMP21 ALL在有罗伯逊易位的人中更为常见，研究人员推测，这两条染色体融合的方式可能导致了染色体嗜色症的发生。
利用FISH，他们注意到罗伯逊染色体是双中心的。他们说，在有丝分裂过程中，来自相反极点的有丝分裂纺锤丝可以附着在这些姐妹着丝点上。然后，在后期，研究人员说，这两个姐妹染色单体会滞后，使它们容易发生染色病。
此外，他们还将FISH与测序结合使用，发现在产生iAMP21的罗伯逊易位患者中，15号染色体着丝粒丢失，这种丢失可能稳定了衍生染色体。
研究人员补充说，21号染色体的色素缺失似乎保留了染色体的放大区域。研究人员说，这种模式也反映了在其他癌症中21号染色体的普遍概况，平均超过数千个来自各种癌症类型的样本。
研究人员说，这表明嗜色症在优化复制数量格局方面发挥了作用，以最大限度地提高后续几轮染色体复制的选择优势。
哈里森和她的同事说，BFB和嗜色症的结合比任何单独的过程都能更好地塑造染色体景观。
“我们发现的惊人之处在于，这种类型的白血病可能发展得非常快——可能只需要几轮细胞分裂，”惠康的坎贝尔补充说。