最初发表于7月23日。
在准备为了启动一项III期研究,以调查低剂量的糖尿病药物是否会延迟阿尔茨海默病的发作,来自武田、杜克大学和仙粉黛制药公司的研究人员已经建立了遗传风险算法的性能特征,他们将使用该算法对试验参与者进行分层。
上周在波士顿举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议上,研究人员展示了一种算法的分析有效性的数据,该算法考虑了个人的年龄、APOE基因型和TOMM40多态性,以衡量该人是否处于由于阿尔茨海默氏症引起的轻度认知衰退的高风险或低风险。根据模拟研究的数据,风险算法的正向预测值和负向预测值在70% ~ 80%之间。此外,由杜克大学的Michael Lutz领导的研究人员在AAIC上发表的一份海报中报告称,在确定个体是否因阿尔茨海默氏症而出现认知能力下降方面,基因组风险算法与基于图像的分析和脑脊液生物标志物“相比更有利”。
该算法由神经科学家Allen Roses和他的研究团队开发,将被用于在III期试验中对患者进行分层,该试验将评估糖尿病药物吡格列酮(由武田公司以Actos品牌销售,用于治疗2型糖尿病)延缓阿尔茨海默氏症相关认知衰退的能力。在同一试验中,研究人员希望验证生物标记物的能力,以确定65岁至83岁之间认知正常的患者患阿尔茨海默病的风险,并验证该算法用于基于血液的商业诊断测试。
该试验计划很快开始招募参与者。根据基于基因的算法,近6000名正常受试者将进入高风险或低风险组。在高危组,研究参与者将随机接受低剂量吡格列酮或安慰剂。在低风险组,研究对象只接受安慰剂。两个安慰剂组旨在验证算法并验证伴随测试;两个高危组,随机分为吡格列酮组和安慰剂组,将评估该药物的安全性和有效性。
研究人员估计,研究对象将接受为期四年的治疗。一旦高风险组的410名认知正常的参与者因阿尔茨海默氏症而出现认知障碍,III期试验将结束。在经历了这么多事件之后,这项研究将有90%的能力来检测吡格列酮和安慰剂组之间的差异,并测量药物延迟阿尔茨海默病发作的能力,显著性水平小于0.01。
根据《世界阿尔茨海默病报告》,2010年,全世界有3600万人患有痴呆症,到2050年,发病率可能会激增到1.15亿。在65岁到85岁的人群中,阿尔茨海默病的发病率每五年翻一番。阿尔茨海默病协会(Alzheimer's Association)估计,到2020年,一种可以延缓该病发作的药物将使病人的护理成本减少400亿美元。
如果一家公司能够将一种安全的药物推向市场,大幅延缓阿尔茨海默症的症状,不仅将减轻日益加重的疾病负担,而且还将创造一项重磅产品。在三期试验中,研究人员正在使用武田公司曾经利润很高的2型糖尿病药物的低剂量配方,近年来,这种药物因增加心力衰竭和膀胱癌的风险而成为头条新闻。然而,在阿尔茨海默氏症的情况下,研究人员将给予0.8毫克/天的吡格列酮配方——显著低于糖尿病患者接受的高达45毫克/天的Actos剂量。
吡格列酮的专利已经过期,但由于该药将在一种诊断方法的帮助下获得,这种诊断方法可能会为大多数阿尔茨海默病高危人群提供信息,如果武田能以品牌-仿制药价格推出这种药物,作为延缓疾病发作的治疗方法,它仍将获得巨额利润。
在这项III期研究中使用的基因组风险算法是20多年阿尔茨海默氏症遗传学研究的顶峰,罗斯是杜克大学神经生物学和神经学的杰斐逊- pilot教授,同时也是仙芳黛公司的首席执行官,该公司专注于使用药物遗传学来改善阿尔茨海默氏症的风险预测和治疗。1992年,罗斯在杜克大学的实验室发现了载脂蛋白e ε4等位基因与晚发型阿尔茨海默病风险增加之间的联系。最近,Roses的团队发表了一项研究,表明TOMM40多聚t多态性(位于TOMM40基因的内含子6上,与APOE ε3和APOE ε4多态性相关)的不同长度可以用来构建一个三等位基因风险预测系统,以评估阿尔茨海默病的发病年龄(PGx记者2011年1月12日).
据估计,大约30%的阿尔茨海默病患者是APOE4携带者。过去的研究表明,携带两个APOE4等位基因副本的人患晚发型阿尔茨海默病的风险高于非携带者,这取决于年龄。随着TOMM40基因型与APOE4基因型和年龄的增加,武田和仙粉黛的研究人员希望证明,生物标志物风险算法将适用于更大范围的人群,并更准确地确定阿尔茨海默氏症相关认知衰退的风险。
罗斯说:“我们的生物标记算法为所有个体提供了基因型,发病年龄分布涵盖了97%的人口。”“APOE4/4基因型(单独)对2%的人口来说是有信息的,但现在有TOMM40发病年龄曲线可以解释所有的APOE基因型,除了具有两种极其罕见的APOE基因型的人,APOE2/2和APOE2/4,占人口的比例不到3%。”迄今为止,研究人员还未能收集到足够多的具有这些基因型的阿尔茨海默氏症病例,以确定他们可能在什么年龄患上阿尔茨海默氏症。罗斯质疑APOE2/2基因型是否存在已证实的阿尔茨海默症病例。
罗斯说:“我们有一种算法,可以提供大量信息来衡量人群的风险……与使用更昂贵的、尚未在技术上得到验证的脑脊液标记物或极其昂贵的成像生物标记物的准确度相同。”
实用的生物标志物
延缓阿尔茨海默氏症症状的治疗方法的发展一直受到能够准确识别疾病患者的现有工具的限制。尸检显示,多达25%的研究参与者参加了评估轻度至中度阿尔茨海默病治疗方法的临床试验,并被认为患有淀粉样蛋白相关生物标志物所定义的疾病,实际上并没有患病。
目前还没有确定一个人是否患有阿尔茨海默氏症的测试。医生可能会进行一系列神经认知测试和脑部扫描,试图确定一个人的痴呆症是否是由阿尔茨海默氏症引起的,但最终只有在死后,通过评估组织病理学特征和尸检脑组织中的斑块沉积,才能得到确认。
为了改善对阿尔茨海默病的诊断,大多数药物开发人员都接受了所谓的“淀粉样蛋白假说”,该假说认为β淀粉样蛋白的积累导致了阿尔茨海默病。一些制药公司已经尝试开发结合淀粉样斑块并将其清除的治疗方法。其他一些公司正致力于开发一种能够阻断产生a - β的酶并阻止其在大脑中积聚的药物。在这些开发项目中,制药商试图通过检测APOE4基因型来更准确地识别那些有患阿尔茨海默病风险的认知能力下降的人;通过测量脑脊液中的蛋白质生物标志物水平,如淀粉样β - 42和总tau蛋白;通过成像测试评估淀粉样蛋白标记。
然而,监管机构一直谨慎地建议使用这些标志物来评估阿尔茨海默病的进展,并确定临床试验中的治疗结果,特别是当涉及认知正常的研究对象时,他们可能不会发展为痴呆症。
在其指导草案美国食品和药物管理局(fda)在今年2月发布的关于开发早期阿尔茨海默病药物的报告中表示,它支持使用生物标志物来丰富对最有可能发展为更“明显”痴呆症的个体的试验。该机构写道:“然而,在临床试验中确定确实患有阿尔茨海默氏症的患者时,需要评估敏感性和特异性……这不允许FDA此时正式批准任何特定的诊断框架。”
罗斯预计,如果III期研究成功地确定了遗传算法的使用,以确定与阿尔茨海默氏症相关的认知衰退风险,那么这也将为其他人寻求验证各种生物标志物来预测阿尔茨海默氏症的发作提供一个模板。
FDA在其指导草案中进一步表示,为了获得批准,药物必须被证明可以改善研究参与者的认知和功能等临床结果。该机构表示,尽管制药商急于应用替代生物标记物来衡量阿尔茨海默氏症的治疗效果,但没有可靠的证据支持使用这种生物标记物。该指南指出:“除非研究界有广泛的循证共识,即对特定生物标志物的影响有合理的可能预测临床获益,否则我们不会考虑基于使用生物标志物作为阿尔茨海默病替代结果测量的批准。”
武田制药和仙粉黛公司的III期临床试验将根据吡格列酮对临床结果的影响来确定其疗效——通过测量该药物在5年内延缓认知受损高危人群中因阿尔茨海默病引起的轻度认知能力下降的能力。此外,有广泛的程序来确定研究参与者是否由于阿尔茨海默氏症而从认知正常发展到认知受损。
在研究过程中,每个地点的调查人员将在定期门诊访问期间跟踪参与者的认知功能。如果根据这种访问期间的各种功能测试和广泛的医疗检查,调查人员认为某人认知能力受损,则将将受试者的数据提交给裁决委员会进行正式确定。参与者将继续研究,并在六个月后由研究者和评审委员会再次评估。
如果受试者在六个月内被发现有两次认知异常,那么该个体将被计入结束试验所需的410个终点事件。由于阿尔茨海默氏症而被认为发展到轻度认知能力下降的患者将可以选择加入扩展研究。
由于武田和仙粉黛在III期试验中没有使用成像或脑脊液生物标志物来跟踪阿尔茨海默病的发作,他们确保证明他们的生物标志物策略与其他标志物一样好,尽管它们有局限性,但在该领域得到了更广泛的接受。
例如,FDA去年批准礼来公司的PET显像剂Amyvid用于检测有认知障碍迹象的个体大脑中的β淀粉样斑块。该机构表示,如果诊断结果显示有中度或频繁的淀粉样斑块,这可能意味着患者患有阿尔茨海默病,但也可能表明有其他神经系统疾病。
尽管FDA尚未对任何特定的脑脊液标记物进行认证,但欧洲的情况有所不同。百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)去年赢得了欧洲药品管理局(European Medicines Agency)资格脑脊液中Aβ1-42和T-tau蛋白的使用以及淀粉样蛋白相关的PET信号来识别轻度至中度阿尔茨海默症患者。BMS正在评估BMS-241027在轻度阿尔茨海默病患者中对这些生物标志物的影响。
罗斯说,EMA的决定在这些生物标志物的使用方面“在美国和欧洲监管机构之间产生了真正的差异”。
在上周AAIC上发表的研究中,来自武田、仙粉黛和杜克大学的研究人员使用来自美国癌症研究所的患者数据测试了他们的遗传风险算法阿尔茨海默病神经成像倡议EMA在确定脑脊液和成像生物标志物时考虑了这一点。ADNI是研究人员通过成像、蛋白质组学和基因组工具测量各种生物标志物来研究阿尔茨海默病进展的一项努力。
罗斯说:“我们所展示的是,我们的风险算法可以与他们展示的任何东西相媲美。”“我们不能比可比性更准确的原因是,我们在研究中前瞻性确定的记录发病年龄的数据在ADNI研究中没有很好地建立起来。”
阿尔茨海默病协会认为,使用MRI和PET成像和脑脊液评估的生物标志物是“阿尔茨海默病最强的生物标志物候选人”。不过,至少在脑脊液标记物方面,阿尔茨海默病的研究人员普遍认为,在实验室中测量这些标记物的方法存在很大差异,在临床前程序(如腰椎穿刺)中也存在差异。阿尔茨海默病协会认识到这种可变性使在多中心研究中使用此类标记复杂化,于是发起了质量控制程序2009年标准化他们的测量方法。
其他一些缺点是成本和一些诊断程序的侵入性。为了让研究人员调查脑脊液中的生物标志物,研究参与者必须忍受脊髓穿刺。在研究环境中使用PET或MRI扫描要花费几百美元,在临床试验之外的价格标签要几千美元。
罗斯认为,结合相对简单的基于血液的基因测试数据的算法可能比这些其他生物标志物测试更实用。在Takeda、Zinfandel和杜克大学的研究人员用于开发生物标志物风险算法的临床前研究中,基因检测服务公司多态性DNA技术(Polymorphic DNA Technologies)进行了APOE和TOMM40基因分型,每名受试者的费用约为30美元。
Quest Diagnostics将对三期试验进行APOE和TOMM40基因分型,武田制药和仙粉黛将对吡格列酮和风险算法进行评估。如果在三期临床试验之后,武田和仙粉黛能够推出一种商业诊断方法,用于评估阿尔茨海默氏症导致的认知能力下降的风险,其成本可能会超过30美元。Quest子公司Athena Diagnostics销售的APOE基因分型测试的标价为475美元,而复杂的基于算法的分子诊断可能要花费数千美元。
然而,罗丝认为,在这种情况下,商业测试的价格不会令人望而却步。罗斯强调说:“我们希望看到(人们)在获得药物之前进行测试。”“为了做到这一点,提高考试的价格可能是没有意义的。所以,我们想做的是让它成为一种价格非常合理的临床应用测试。”
一场失败的比赛
通过针对β -淀粉样蛋白来开发延缓阿尔茨海默病的治疗方法的竞赛,大多产生了少数令人失望的候选药物,它们在终点线之前就崩溃了。
强生(Johnson & Johnson)和辉瑞(Pfizer)的bapineuzumab(一种旨在结合和清除β淀粉样蛋白的单克隆抗体)去年在晚期临床试验中失败。该药物被研究用于治疗APOE4携带者中轻度至中度阿尔茨海默病。根据研究结果,两家公司停止了对该药物的研究。
今年5月,百特国际(Baxter International)的Gammagard在后期临床试验中表现平平。Gammagard是用抗体制成的,研究人员希望这种抗体能够清除大脑中的淀粉样斑块。一项小型早期研究表明,这种药物可能对携带APOE4的中度阿尔茨海默氏症患者有效。但当该药物未能显著影响参与一项大型研究的患者的认知能力下降时,百特公司停止了该药物的开发。
然而,这些引人注目的失败似乎并没有阻止制药行业瞄准β -淀粉样蛋白。例如,礼来公司已经在solanezumab的研发上遭遇了挫折,solanezumab旨在与β -淀粉样蛋白结合,并在其形成淀粉样斑块之前将其从大脑中移除。尽管在两项单独的研究中,solanezumab未能减缓认知能力下降的速度,但礼来公司最近宣布,该公司正在推进一项2000名患者的试验,研究solanezumab对大脑中有淀粉样斑块证据的轻度认知能力下降患者的治疗。在其最新的尝试中,礼来公司希望在Amyvid PET显像剂的帮助下,更好地确定表现出阿尔茨海默病症状的人群。
其他公司正在通过观察脑脊液生物标志物来接近淀粉样蛋白假说。例如,罗氏正在进行一项名为“Scarlet Road”的770名患者的研究,研究人员将测量研究参与者脊髓液中的Tau/ a β水平,以识别早期发作或前兆阿尔茨海默症患者,并使用gantenerumab对他们进行治疗。罗氏正在开发一种辅助测试来测量试验参与者的Tau/ a β水平(PGx记者2012年9月12日).
与此同时,默克公司(Merck)正在开发一种抑制β淀粉样肽(beta amyloid peptide)产生的酶的药物,并在阿尔茨海默氏症(Alzheimer's)高风险人群中进行丰富的临床试验,依据的是他们是否有轻度认知障碍,脑脊液中是否有高水平的a β42和t-tau。默克和Luminex正在合作进行一项配套测试,在药物开发试验中测量这些蛋白质标记物(PGx记者2013年3月20日).
几位杰出的神经科学家认为,针对β淀粉样蛋白的药物之所以没有成功,是因为这些药物太不加区别地清除了大脑中的蛋白质。研究表明,大脑产生淀粉样蛋白的目的多种多样,不只是在阿尔茨海默氏症的情况下,所以完全消除大脑中的蛋白质可能会造成伤害。
考虑到这一点,罗氏子公司基因泰克(Genentech)开始通过研究哥伦比亚一个偏远地区拥有共同祖先的居民,来证明a - β会导致阿尔茨海默氏症。麦德林镇和周边地区的许多人也携带早老蛋白1基因突变,这种基因会损害脑细胞中某些细胞器消化不需要的蛋白质的能力。携带这种突变的人肯定会得阿尔茨海默氏症;他们在45岁左右开始丧失记忆,到50岁时认知功能开始衰退。
基因泰克正在研究crenezumab,这是一种靶向a - β的药物,该研究涉及该地区的300名患者。通过在基因同质人群中研究该药物,该公司希望证明一种针对β淀粉样蛋白的药物确实可以阻止阿尔茨海默病的症状。PGx记者5/23/2012).
少数人的观点
罗斯拒绝加入研究界和药物开发行业的大多数人对淀粉样斑块的打赌,他认为淀粉样斑块的积累是阿尔茨海默病发病机制的一部分,但不是导致这种疾病的原因。因此,他坚持认为-淀粉样蛋白不是正确的药物靶点。
基于他的工作,罗斯认为某些APOE和TOMM40基因型对脑细胞内线粒体功能的破坏作用增加,这限制了它们利用氧气和葡萄糖的能力。当线粒体能量产生失效时,淀粉样蛋白和其他聚集蛋白就会在大脑中聚集。因此,受损的线粒体不能到达遥远的神经元突触,并提供支持新神经突形成所需的能量。这导致了阿尔茨海默氏症特有的认知能力下降。
由于罗斯已经偏离了淀粉样蛋白假说,许多研究团体同样怀疑他描述TOMM40对阿尔茨海默病发病年龄和患病风险的影响的工作。由于TOMM40与载脂蛋白e位于同一区域,一些科学家断言,罗斯和他的团队报告的疾病风险和发病年龄相关性实际上是由于载脂蛋白e基因型的影响。
“TOMM40和APOE处于完全的连锁不平衡状态。从功能上讲,只有一个基因与阿尔茨海默病的风险有关,而不是两个都有,”哈佛医学院神经学教授鲁道夫·坦兹说。Tanzi的实验室参与发现了与阿尔茨海默病有关的几种遗传标记,包括早老素1、早老素2和淀粉样前体蛋白。那些遗传了这些基因突变的人肯定会得阿尔茨海默氏症,但这些标记只占病例的1%到2%。
一个报告在神经病学档案去年,波士顿大学的Gyungah Jun等人分析了来自多个全基因组关联研究的2万多例病例和对照,发现在调整APOE状态后,TOMM40多聚t多态性与疾病风险或发病年龄没有显著相关性。在这项分析中,对大约3000人进行了TOMM40基因型的回顾性测定。
伦敦大学学院的丽塔·格雷罗和约翰·哈迪在同一杂志上评论这项研究时写道,基于Jun的分析,“这非常困难”et al。“将TOMM40在阿尔茨海默病发展的风险和发病年龄中遗传和载脂蛋白e独立的作用。”
另一项研究发表在神经病学档案Carlos Cruchaga及其同事在2011年的研究中发现,拥有两个APOE3等位基因副本的人体内非常长的poly-T重复序列与晚期阿尔茨海默症之间存在显著关联——罗斯自己的研究也发现了这一点。然而,Cruchaga及其同事未能发现TOMM40变异对发病年龄的任何影响(PGx记者2011年1月12日).
哈佛大学的Tanzi说:“压倒性的数据表明,根据各种研究的遗传信号强度,两者的相关基因是APOE,而不是TOMM40。”“因此,我认为TOMM40作为功能标记与吡格列酮试验结果没有相关性。在这项(三期)试验中,只有载脂蛋白e应该是必要的遗传风险因素,就像在阿尔茨海默病的其他临床试验中一样。”
罗斯说,这些回顾性分析的问题在于确定发病年龄的方式,因为年龄是他的团队开发的遗传算法的关键部分。在致PGx记者在美国,波士顿大学(Boston University)的法雷尔(Lindsay Farrer)似乎相信,他的团队对2万多名受试者数据的分析是准确的。法雷尔认为,分析中包括的几项原始研究对受试者进行前瞻性跟踪,以收集发病年龄信息,这就足够了。“我们基于一个非常大的样本的证据是相当确凿的,”Jun发表的论文的主要作者Farrer说等.
罗斯说,复制他的TOMM40发现的另一个考虑因素是用于测量APOE和TOMM40基因型的特定基因测试。在一个纸发表在阿尔茨海默氏症和痴呆今年早些时候,罗斯和同事们强调了在确定生物标志物、阿尔茨海默病发病年龄和疾病症状时,在研究中使用标准化评估工具的必要性。
在Jun的元分析中等例如,法雷尔说,TOMM40基因型是用罗斯团队使用的相同测试确定的。然而,研究人员在原始研究中纳入了由不同测试建立的参与者的载脂蛋白e状态。
罗斯说:“APOE和TOMM40是相邻的基因,位于连锁不平衡的同一区域——它们在进化过程中伴随着所有累积的突变一起传播。”“APOE和TOMM40的遗传效应无法通过全基因组SNP筛查数据准确测量,因为定义APOE的突变甚至没有包含在流行的筛查平台上。”
堪萨斯大学阿尔茨海默病中心主任拉塞尔·斯维尔德洛(Russell Swerdlow)正在复制罗斯在TOMM40周围的工作,并在一个小群体中取得了初步成功。斯维尔德洛和他的同事们正在前瞻性地按照罗斯团队所描述的方式,在研究参与者中确定与阿尔茨海默氏症相关的认知问题的发病年龄,并使用同一实验室来评估APOE和TOMM40的状态。研究人员计划招募400人参与他们的研究,因此完成分析并发表结果可能需要一些时间。
斯维尔德洛说,在迄今为止大约150名受试者的数据中,“我们发现,正如罗斯博士所报告的那样,某些TOMM40等位基因比某些其他TOMM40等位基因预测认知能力下降的年龄更小。”他承认,鉴于TOMM40和载脂蛋白e的相似性,研究人员很难弄清载脂蛋白e是否推动了与阿尔茨海默病风险的关联,是TOMM40是罪魁祸首,还是两者都有责任。
斯维尔德洛说:“如果你从载脂蛋白e的位置着手,你所寻找的只是看看TOMM40是否在载脂蛋白e的基础上增加了一些东西,你最终可能会限制你的(研究)人口。”“例如,如果你只寻找具有长TOMM40等位基因和APOE3主干基因的人……那么事情就会变得非常混乱。”
为了反驳那些将TOMM40基因型对阿尔茨海默病的影响仅归咎于APOE状态的人,罗斯指出,一旦APOE突变起作用,TOMM40介导的正常线粒体功能是如何改变的。“在蛋白质水平上,有不同的蛋白质相互作用发生在线粒体外膜的位置,通过它唯一的肽/蛋白质输入通道是TOMM40蛋白质,”他说,解释这是一个很好理解的生物过程。“所有通过裂变形成新线粒体所必需的蛋白质都通过TOMM40通道进入线粒体。”
然而,当APOE4和APOE3突变附着在tomm40相关肽识别分子上时,它会影响这些线粒体外膜蛋白的正常功能,以不同的速度导致细胞死亡。罗斯说,随着细胞凋亡率的不同,在阿尔茨海默氏症风险期的不同年龄阶段(通常是60岁以后),认知能力开始下降。
在阿尔茨海默病研究中,淀粉样蛋白爱好者和线粒体功能追踪者之间的分歧日益加深,斯维尔德洛对后者更有信心。他说:“如果你认为线粒体功能在阿尔茨海默氏症中起着重要作用,那么你可能更容易接受至少部分作用来自TOMM40的观点。”“就我个人而言,我非常相信线粒体发挥着关键作用,这就是为什么我们的中心决定研究这个问题。”
据Roses说,TOMM40/APOE遗传和代谢假说进一步得到了支持,研究表明TOMM40基因型的异质性“远远大于”APOE中所见的三种多态性,他的研究发现,包含TOMM40和APOE的风险算法在测量阿尔茨海默病发病时比仅包含APOE基因型更大一部分人群的信息。
罗斯说:“疾病是生物过程的结果,正是APOEs与每个人遗传的tomm40之间的复杂相互作用,随着时间的推移,导致替换受损线粒体的能力下降,并决定了导致晚发性AD的线粒体衰竭率。”“压倒性的遗传和细胞生物学证据强烈支持这种发病机制。”
大脑糖尿病
尽管有反对者,罗斯不仅支持他的假设,而且找到了一个制药公司合作伙伴来支持他的愿景。
武田和仙粉黛正在探索的方法将阿尔茨海默氏症概念化为一种大脑糖尿病。研究表明,大脑葡萄糖代谢能力受损的个体表现出与阿尔茨海默病发病类似的认知障碍。罗斯认为,阿尔茨海默氏症患者的淀粉样斑块是由于神经元对氧气和葡萄糖的利用减少而在大脑中形成的,与此一致,武田和Zinfadel正在使用一种糖尿病药物,该药物已被证明可以增加大脑中的这些关键能量来源,以试图延缓阿尔茨海默氏症导致的认知能力下降。
罗斯在1997年至2007年期间担任葛兰素史克(GlaxoSmithKline)遗传学研究和药物遗传学高级副总裁,参与了糖尿病药物文迪雅(罗格列酮)对APOE4阴性的轻度至中度阿尔茨海默病患者的影响测试。通常给糖尿病患者的剂量并没有改善这些患者的认知或行为。
然而,当在II期和III期研究中以非常低的剂量给药时,文迪雅似乎增加了研究对象大脑中的葡萄糖利用率,但在III期试验中未达到统计学意义。罗斯说,这些研究招募了来自不同种族的人,考虑到TOMM40和APOE基因型在不同种族间的变异性,这可能会使研究结果复杂化。
例如,在白种人中,APOE4等位基因的频率是15%,而在日本人中,相同等位基因的频率是5%。Roses指出,TOMM40的poly-T长度的等位基因频率在不同种族之间变化更大。
吡格列酮III期试验的主要分析将在白种人中进行,但任何年龄在65至83岁之间的人都可以使用基于遗传的算法进行测试,如果认知正常,则可以参加试验。这种开放标签设计将允许研究人员收集其他种族的探索性数据。罗斯说:“我们最终想要确定的一件事是,无论你的种族背景是什么,你(患阿尔茨海默病)的风险都取决于我们的算法。”“不同种族人群之间的区别在于该人群中有多少人具有特定的TOMM40基因型。”
出于安全考虑,葛兰素史克最终决定否决文迪雅在阿尔茨海默病方面的研发。文迪雅在2007年之前一直是一种畅销的糖尿病药物,但研究表明,这种药物会增加心脏病发作的风险,导致卫生监管机构限制其使用。
然而,在仙粉黛/武田合作进行的大鼠研究表明,极小剂量的吡格列臭氧- 0.04、0.08、0.16或0.32 mg/kg/天-在用药两天后改善了大脑关键区域的氧代谢(PGx记者2012年7月25日).杜克大学的研究人员通过在功能认知测试中测试低剂量吡格列酮来跟踪这些发现。
一项涉及40人的功能性MRI研究的数据显示,当参与者接受0.6毫克的吡格列酮剂量,然后参加记忆挑战运动时,与其他高剂量相比,他们大脑左海马体区域的氧气利用率最高。研究人员假设,这表明吡格列酮可以调节大脑中的许多途径——涉及能量和脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和β淀粉样蛋白稳定——并延缓阿尔茨海默氏症相关的认知衰退。
“我们已经证明,在人类中,当你给予高剂量的吡格列酮时,代谢效应会扩散到整个大脑。你激活了其他东西,但你看不到你想要的效果,”罗丝说。“但随着剂量越来越低,你会看到阿尔茨海默氏症最受影响的适当区域信号的特异性和强度会增加。”
Actos的标签包括充血性心力衰竭的黑框警告,FDA警告长期服用该药物的糖尿病患者有患膀胱癌的风险。通过在阿尔茨海默氏症III期试验中使用如此低剂量的吡格列酮,武田和仙粉黛希望避免糖尿病患者在服用噻唑烷二酮类药物文迪雅和爱可拓时所经历的副作用。这项试验中药物的安全性尤为关键,因为在生物标记算法的帮助下,研究人员将招募认知正常、有阿尔茨海默病发病风险的人。
罗斯说:“制药公司通常会尽量提高药物的剂量,以在临床试验中证明其疗效。”“在这么低的剂量下,考虑到吡格列酮在2200多万人年的使用中有良好的安全记录,人们不认为会有问题。”