本文已更新，以澄清FDA是临床药物遗传学实施联盟的成员，但仅作为观察员参与。
纽约(基因组网)——美国食品和药物管理局警告信法律专家和医疗专业人士表示，上周写给Inova Genomics Laboratory的信件中包含的语言可能被解读为fda试图规范医学实践。
该机构在信中告诉该实验室，该实验室是北弗吉尼亚州Inova卫生系统的一部分，它在未经FDA批准的情况下非法销售其MediMap药物遗传检测套件。具体来说，该机构指责该实验室将其测试用于fda批准的药物标签中未“确定”和描述的用途。
FDA器械部门体外诊断和放射健康办公室副主任唐纳德·圣皮埃尔(Donald St. Pierre)写道:“我们不知道通过你们的测试评估的基因型与你们关于多种药物药物反应的断言之间的关系的数据。”作为例子，该机构引用了两种抑郁症药物艾司西酞普兰(Lexapro)和舍曲林(Zoloft)的MediMap药物遗传测试，并告诉Inova, CYP2C19基因型与对这些疗法的反应之间的关系“尚未建立”，“没有在fda批准的这些药物标签中描述”。
Inova已停止提供MediMap测试，同时对该机构做出回应。一位发言人表示，Inova认为其提供的检测符合FDA对实验室开发的检测的长期执行自由裁量权政策，其实验室和LDTs符合被称为临床实验室改进修正案(CLIA)的联邦实验室标准。但她补充说，警告信进一步澄清了该机构对使用LDTs进行药物基因组学测试的观点。该发言人表示:“Inova认真对待FDA的警告信，并正在考虑最近的澄清，以评估解决FDA担忧的适当路径。”
然而，FDA在警告信中的语言并没有得到药物遗传学专家、医疗专业人士和监管律师的认可，特别是那些读起来像是FDA声称自己是药物/基因关系何时可以应用于医疗实践的唯一仲裁者的部分。他们指出，虽然FDA对药物和测试的批准和标签确实告知了患者的护理，但医生使用了许多其他信息，包括最佳实践、指南、公布的数据和他们自己的经验，以辨别什么时候适合采用“标签外”的治疗策略。
fda声称，它不知道有数据支持CYP2C19基因型与精神健康药物之间的联系，这让佛罗里达州莫菲特癌症中心德巴托洛家族个性化药物研究所所长霍华德·麦克劳德(Howard McLeod)感到误导性。麦克劳德和其他接受采访的人指出，临床药物遗传学实施联盟的专家已经审查了文献和发现“实质性证据”表明CYP2C19基因型影响患者对选择性血清素再摄取抑制剂(如艾司西酞普兰和舍曲林)的反应能力。列出了一名FDA官员作为太平洋保险公司的会员以观察员身份。
CDRH想要控制实验室测试…[而且]他们只有这么多不同的棍子可以扔给人们，这封警告信就是其中之一。但这是以一种不诚实的方式完成的。
McLeod说:“当太平洋保险公司有足够的数据发布指南时，却说没有数据，这真的令人失望。”他在药物基因组学方面的专业知识得到广泛认可。“因为他们要么相信这一点，这意味着(FDA的)设备和放射健康中心缺乏可靠的专业知识，要么意味着他们在玩游戏，这不是你想从CDRH这样的地方得到的。”
实验室行业和病理学家团体历来反对FDA对LDTs的监管，他们对这种说法会作何反应还有待观察。美国临床实验室协会和分子病理学协会拒绝就本文置评。但在警告信中，该机构肯定给了行业参与者很多他们可以反对的东西。
Hyman, Phelps & McNamara律师事务所(Hyman, Phelps & McNamara)代表生命科学公司处理监管事务的律师杰夫·吉布斯(Jeff Gibbs)表示:“FDA似乎完全同意，决定什么是“已确定的”药物/基因关系是在其职权范围内。”“这当然是人们可以质疑的问题，因为这些药物/基因之间的联系变化很快。考虑到监管程序，如果信息被纳入药物标签，可能还需要一段时间。”
FDA有发布指导告诉诊断公司，对一种药物的安全有效管理至关重要的测试需要上市前审查，并向制药商提供了这些测试类似的指导药物基因组学测试数据何时必须提交给该机构。然而，指南并不是具有法律约束力的文件，此外，业内人士认为，FDA的监管程序太慢，无法跟上关于药物/基因关系的知识进步的步伐，而且如果没有制药商的支持，大多数诊断公司的成本太高。除非存在严重的安全问题，否则制药公司赞助商可能不愿意回到FDA，在已获批准的药物的标签上添加PGx信息，一旦药物已成为仿制药，就更没有动力这么做了。
很少有实验室通过FDA审查，将其药物遗传检测作为特定药物的伴随或补充诊断。事实上，市场上的大多数测试都是在没有FDA批准的情况下作为LDTs进行的，因为该机构几十年来一直在对LDTs进行执法自由裁量权，让医疗保险和医疗补助服务中心按照CLIA中列出的标准监督实验室活动。FDA注意到实验室营销检测方式的转变，过去曾多次试图取消其执法自由裁量权，并将这些检测置于其监督之下，但它一再遭到代表实验室和病理学家的利益集团的阻挠，他们坚持认为实验室提供的服务不是设备，因此超出了该机构的法律权限。
然而，FDA给Inova的警示信中包含了非常强硬的声明，描述了该机构对LDTs的执法自由裁量权政策，声称它可以在任何认为合适的时候改变主意，例如，当它确定公共健康处于危险之中时。
麦克劳德说:“我理解CDRH想要控制实验室检测……我意识到他们可以扔给人们的大棒只有这么多，这封警告信就是其中之一。”“但这是以一种虚伪的方式进行的。”
在特朗普政府的领导下，fda一度放弃了对LDTs的监管，前局长斯科特·戈特利布(Scott Gottlieb)保证将通过立法建立对诊断的监管改革，从而引起了业界的好感。但是，最近几个月，FDA提出立法语言，基本上将FDA监管所有临床测试(甚至LDTs)的权力编纂成法律，并在存在公共健康问题时将其从市场上移除，这让实验室感到惊讶和担忧。
FDA似乎在警告信中强调了这一点，吉布斯认为这可能是一种策略，以促使更多的实验室自愿将他们的测试提交给FDA审查。吉布斯说:“这可能是一种谈判立场，表明如果你不参加谈判，我们就会声称，我们可以在任何时候选择监管LDTs。”
既然FDA坚持认为它有权将LDTs作为医疗设备来监管，并保护公众健康，人们可能会想，为什么该机构会花费时间和资源，试图通过立法来创建一个全新的诊断监管框架?FDA发言人表示:“虽然FDA有权根据现有的医疗器械规定监管LDTs，但我们认为，为体外诊断量身定制的新框架将更好地为利益相关者服务。”
该机构去年向立法者概述了诊断技术援助的新监管框架的愿景，这些想法已被纳入一项名为VALID Act的法案草案。然而，FDA在致Inova的信中表明了强硬立场可能不会激发合作利益相关者就法案语言进行谈判。
吉布斯说:“实验室行业的人在评估FDA对立法的看法以及他们将如何实施或解释法律时，肯定会考虑这封信(警告信)。”他指出，断言该机构对LDTs权威的强硬语言可能会使实验室行业的参与者缺乏灵活性，并谨慎地给予该机构对其空间的自主权。“这不会培养信心或信任。”
侵犯医学实践?
FDA对未经其批准而销售的LDTs的行动一直不一致，但最近几个月，它已将注意力转向药物遗传测试。警告信如下安全警报FDA去年发布的一份声明，向医学界表达了对药物遗传检测销售方式的担忧。随后，该机构联系了几家公司，包括Inova，询问他们对PGx测试的营销。根据FDA的说法，大多数公司都同意从宣传材料和测试报告中删除特定药物的提及，但Inova没有这样做。
该实验室回复该机构称，其MediMap产品是LDT，并且“在FDA的LDT豁免范围内正常运行，因此不受FDA上市前审查或标签要求的约束。”对此，该机构反驳说，“执法自由裁量权”并不意味着对ldt有监管豁免，它可以改变其自由裁量权。
业内人士认为，Inova不愿意一开始就解决FDA的问题，其激进的营销做法可能促使FDA采取行动。PGx测试一直是Inova向其所服务的北弗吉尼亚社区营销信息的核心。卫生系统在个性化健康中心投入了大量资金，并聘请了一流的医生、专家和研究人员。2016年，Inova制造了PGx测试适用于每个宝宝出生在新成立的女子医院卫生系统也一直在播放PGx测试的广告，这些广告可能对位于华盛顿特区大都市地区的FDA特别明显。
在警告信中，fda对Inova在其网站上的声明提出了质疑，该公司称其MediMap测试可以减少处方的试错，预测患者是否对某些药物有反应，他们是否可能对治疗产生不良反应，以及正确的剂量是多少。由于Inova在未经FDA审查的情况下对这些测试提出了这些要求，该机构担心医生可能会做出不适当的治疗决定，从而伤害患者。
FDA还标记了Inova正在运行的直接面向消费者的模式——由“实验室医生”订购MediMap测试，测试结果直接提供给患者——该机构表示，这可能导致患者在没有医生参与的情况下更换药物。2018年简报(请看幻灯片20链接)中包含了描述PGx检测顺序流程的图表，并显示实验室可以直接向患者提供结果，但他们也可以在检测前和检测后获得遗传咨询师和医生的帮助。
研究表明，初级保健医生对遗传学的了解有限，这进一步强调了FDA对Inova营销其检测方法可能对患者造成伤害的担忧。即便如此，警告信中的语言在麦克劳德、吉布斯和其他不愿透露姓名的专家看来，似乎FDA正试图侵犯医学实践。
虽然FDA声称有权将LDTs作为设备进行监管，但它并没有规范医学实践，这意味着医生可以开出一种药物或使用他们从已发表的研究或其他数据源中知道在其他情况下有效的设备，但不是FDA批准的标签。吉布斯说，如果一个实验室或一个团体根据给Inova的警告信中的声明，挑战该机构监管药物遗传测试的努力，“这种过度涉足医学实践的想法将是此类争议的核心问题。”吉布斯曾担任FDA的执行副总法律顾问。他不记得该机构曾向一家医疗系统实验室发出过关于LDT的警告信。
麦克劳德认为，在Inova这样的公司，患者受到伤害的风险不大，因为Inova已经投资了具有药物基因组学专业知识的医疗专业人员。麦克劳德说:“我不介意FDA监管这一领域，但要挑一个做错事情的地方。”他指出，Inova的营销只是为了让它所服务的社区意识到其PGx服务。“你应该如何向使用你的医疗系统的人传达选择?他们又不是在寻找新病人。他们正试图告知现有的患者。”
标签为真理
然而，真正让业内人士兴奋的是，fda在警告信中强调，fda批准的药物标签是药物/基因关系“既定”信息的唯一来源。该机构似乎在说，即使测试没有得到FDA的批准，实验室也只能发表由FDA批准的标签支持的声明。
在回答这篇文章的问题时，FDA解释说，在11月的安全警告中，它警告医生药物遗传测试没有足够的临床有效性证据，但没有警告FDA批准或批准的伴随和补充诊断。该机构认为这些PGx测试有足够的数据支持其在临床决策中的应用，因为它已经审查了潜在药物/基因关系的证据。
FDA发言人在电子邮件中说:“在FDA审查旨在预测患者对特定药物反应的测试期间，FDA审查科学和临床数据，以确定所提供的数据是否支持关于测试和所列药物之间关系的声明，例如测试的使用与所列药物的安全有效使用是一致的。”“如果能证明该测试对每种上市药物的预期用途安全有效，FDA将考虑该测试检测到的基因变异与预测特定药物药物反应的声明之间的关系。”
至于太平洋保险公司或其他专家机构的指南是否也可以成为医生“既定”药物/基因关系的来源，该发言人表示，FDA“通常不支持共识指南”，但公司可以使用这些指南中的信息作为他们提交测试批准的数据包的一部分。
该机构在这方面的推理让吉布斯想起了1999年华盛顿法律基金会对FDA的诉讼，挑战其限制制药商传播有关FDA批准药物的超说明书或未经批准使用的信息的能力。一家地方法院裁定，FDA禁止制药商与医生分享关于超说明书用药的真实信息的政策，是对商业言论的违宪限制。负责审理此案的地区法院法官罗伊斯·兰伯特(Royce Lambert)甚至指责FDA，称该机构“夸大了其在宇宙中的整体地位”，因为“第一修正案的前提是，人们不需要政府的许可，就合法活动发表真实、不具有误导性的言论。”
吉布斯说:“我认为人们可以回头看看华盛顿法律基金会的案件，以及随后涉及FDA的其他第一修正案案件。”“我认为同样的指控也可以在这里提出，因为FDA说只有该机构可以确定这些药物/基因变异的关系，而太平洋保险公司或其他当局不能。我想有人会说，这也夸大了FDA的地位。”
警告信提出了其他一些法律问题，包括FDA是否有权根据现行法律监管实验室，以及该机构在没有制定政策和基于未明确标准的情况下对实验室采取行动是否违反了《行政程序法》。吉布斯说:“这可以被视为武断和反复无常的行为。
我希望他们重新进行[测试]，并让CDRH证实他们所做的是有害的。
更多的信件吗?
目前还不清楚这封信是一次性的，还是其他未经FDA批准提供PGx检测的实验室也会收到警告信。许多医疗保健系统已经实施了先发制人的药物遗传检测，并在电子医疗记录中纳入了临床决策支持，当患者可能有不良事件的风险时，或者当患者对药物的代谢过慢或过快而应该使用另一种药物时，这些记录会提醒医生。正如Inova所做的(参见中脚注链接大多数提供PGx检测的医疗保健系统根据fda批准的标签和医生可用的药物遗传学联盟指南中的信息来决定提供哪种检测。
在为芝加哥市区患者提供服务的北岸大学医疗系统(NorthShore University HealthSystem)内，如果医生认为有必要，他们可以为患者订购多基因PGx检测组。自2015年以来，医疗保健系统也一直在运营一个药物基因组学诊所，感兴趣的患者可以在那里了解检测的有用性及其局限性，然后与他们的医疗保健提供者决定检测是否适合他们。
FDA还没有就PGx测试联系北岸公司。根据北岸Neaman个性化医疗中心的药物基因组学主任Mark Dunnenberger的说法，医疗保健系统的目标是通过整合PGx测试对药物反应的见解和各种其他临床工具和信息，来个性化患者护理。“仅仅指望药物基因组学就能成为一个水晶球是不负责任的，”他说，并指出，例如，在精神健康问题上，将有效的药物与咨询相结合已被证明可以改善患者的结果。
Dunnenberger并没有声称自己对Inova的营销行为有任何了解，但他承认，一些实验室的营销宣传缺乏科学依据。Dunnenberger说:“我明白FDA的意思，我们需要确保我们把药物基因组学放在适当的角度。”“在这种环境下，没有炒作的空间，而现在有很多炒作。”
就其本身而言，NorthShore在向医生提供药物遗传学信息的方式上很谨慎。目前，关于特定药物/基因反应的信息被纳入医疗保健系统的临床决策支持工具。这些工具包括基于fda批准的药物标签中的药物/基因关系的系统警报，它指导提供者完成关于订购基因检测或根据现有检测结果确定适当的治疗策略的决策过程。医疗保健提供者还可以在决策支持系统中获得来自CPIC等专家机构关于药物/基因关系的指导方针。
虽然FDA对PGx检测的标签和专家指南被纳入了NorthShore的临床决策框架，但医生最终依靠他们的经验，以及卫生系统的共享协议和最佳实践，来决定进行何种检测以及何时进行检测。“在北岸，我们让执业医生以他或她认为合适的方式行医，如果他们想使用药物基因组学数据来照顾病人，他们可以获得这些数据。”Dunnenberger说。“我们专注于促进负责任地使用PGx数据。”
然而，他承认，对医生来说，筛选快速变化的发表文献并辨别哪些药物/基因关系有足够的证据纳入患者护理是具有挑战性的。“在我们看来，我们认为太平洋保险公司是这方面的黄金标准，”邓南伯格说。他自2010年以来一直是太平洋保险公司的成员，并撰写了许多指南。“显然，FDA标签是另一个很好的选择，但太平洋保险公司做了很多伟大的工作，不应被忽视。”
据麦克劳德所知，FDA也没有就为癌症患者提供PGx检测的问题联系莫菲特。该中心借鉴了FDA的标签、已发表文献的证据和专家指南来决定提供哪些检测，他说，癌症中心不打算改变它正在做的事情来回应该机构对Inova的行动。麦克劳德说:“但是，这让我们联系了Inova的同事，询问我们能提供什么帮助。
目前，Inova已经停止销售MediMap测试，并从其网站上删除了营销语言。麦克劳德猜测，该机构的行动，至少可能会导致Inova改变其对MediMap测试的营销语言，但他也希望医疗保健系统对该机构进行反击。他说:“我希望他们马上恢复(测试)，并让CDRH证实他们所做的是有害的。”