纽约——一个英国研究小组提出了评估基因组非编码区域变异重要性的新指南，为更好地解释它们在罕见疾病中的作用提供了一个平台。
由英格兰基因组学、曼彻斯特大学和牛津大学的科学家领导的研究人员在杂志上概述了他们的建议基因组医学本周．它们的出现正值该领域向临床全基因组测序转变、远离靶向测定和全外显子组测序的时期。这使得就如何处理意义不明的变化提出建议变得更加迫切。
还需要最大限度地利用全基因组测序为患者和家属提供诊断。英国基因组学公司罕见病领域的首席基因组数据科学家、曼彻斯特大学的研究员杰米·埃林福德(Jamie Ellingford)说，正是这种改善诊断结果的愿望，是制定指南努力的核心。
该出版物的第一作者埃林福德说，这项工作是与牛津大学的一个小组负责人、该研究的通信作者尼古拉·威芬(Nicola Whiffin)合作完成的。
埃林福德说:“在2020年初，我们认为，在临床实验室分析基因组非编码区域的方式上，明显存在差距和很大的不一致。”“我们认识到，鉴于我们在不同的专业领域，但有着共同的动机，我们可以带头发展其中的一些项目。”
为了实现这一目标，作者召集了一个由9名科学家和临床医生组成的专家团队，他们来自英国主要的基因组实验室，包括四个为其基因组医学服务的NHS基因组实验室中心。根据该论文，该小组由“在临床变异解释方面具有广泛的专业知识，并在非编码区域的变异方面具有特定经验”的专家组成。
正如论文中所指出的，临床全基因组测序已经成为未诊断疾病患者的一线测试，但这种方法在非编码区域产生了变异，其意义尚不清楚。目前，实验室认为2015年指导来自美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会，指导如何解释临床测序结果，但已有7年历史的指南更关注蛋白质编码区域。然而，作者发现2015年指南中列出的规则也可以应用于非编码区域。对于ACMG/AMP规则中的9条，作者确实提出了一些关于预测工具的具体修改，通常是通过降低支持病原分类的证据强度来使它们更加保守。
他们还就如何定义和筛选候选的非编码区域提出了建议，指出实验室应该只临床解释那些属于调控元件的变异，这些调控元件与目标基因有良好的或功能验证的联系，以及有记录的与感兴趣的表型相关的基因。这种方法是必要的，以避免实验室面对大量意义不明的变异时的“巨大的解释负担”。
根据这篇论文，建议草案由一组临床科学家使用测试变体进行了测试，并由来自英国、美国布罗德研究所、澳大利亚加文研究所和默多克儿童研究所的一组专家进行了完善。
Ellingford强调了英国基因组学数据集在起草建议方面的价值。他说，这样的指导方针尚未制定的一个原因是，分析非编码基因组所需的数据在诊断中还没有常规可用。他说，英国的10万个基因组计划和相关举措促进了英国国家卫生服务体系内基因组医学服务的发展。“现在的挑战是临床科学家每天都要面对的现实，”他说。
因此，他补充说，当社区能够从一种标准化的方法中受益时，建议的可用性“正好”出现了。这种方法可以解决在非编码区域中发现的解释变量的问题。
作者已经在2021年底的临床基因组科学协会会议上讨论了该指南，并邀请了反馈意见，该会议是通过虚拟方式举行的。他们还将在10月于洛杉矶举行的美国人类遗传学学会年会上概述这些建议。
Ellingford承认，解释非编码区域的变异是一个“具有挑战性的领域”，用于解释其影响的工具是基于已知存在于这些区域的少数致病变异而设计的。此外，例如，参与调控的相同区域可以“同时具有时间和空间特异性”。他说，随着新的致病变异和调控因素被发现和表征，如何解释它们的指导也将不断演变和发展。
虽然指导方针可能会随着时间的推移而涉及到，但采用和实施这些指导方针在很大程度上是作者的意图。在ASHG, Ellingford说，他和其他作者的目标是提供一个访问和使用证据对非编码变量进行分类的教程。
埃林福德说:“我们希望这将鼓励社区在日常工作中采用它们，并在这样做的时候，将它们置于更严格的审查之下，从而促进它们的发展。”“随着我们用越来越多的数据来测试这些指南，并公开分享它们的变体及其分类，我们将能够更好地在医疗保健环境中日常使用它们。”
海蒂·雷姆(Heidi Rehm)是这篇论文的共同作者，也是Broad医学和人口遗传学的联合主任，她预计这些建议将“对社区非常有用”，ACMG/AMP标准的下一个版本正在积极开发中，它将“使用该框架作为起点，为评估非编码变异提供更明确的指导”。
Rehm并不是起草这些建议的专家小组的成员，他说所有的临床实验室都应该阅读这些建议，并且应该把重点放在那些疑似隐性遗传疾病的未解决病例上，这些病例在一个基因中只发现了一个单一的杂合致病变异。“另一种变体可能是非编码的监管变体，”她说。
根据Rehm的说法，这个群体目前迫切需要更多的指导，特别是在过去几年里，临床实验室倾向于采用全基因组和全外显子组测序，而不是他们曾经采用的靶向测序方法。
例如，今年5月，欧洲人类遗传学学会更新了其指导针对临床全基因组测序，提供44项建议，涵盖从全基因组测序的普遍实施到诊断路线、生物信息学、质量评估、伦理考虑和报告等方方面面。
Rehm指出，还有许多其他的努力来为社区制定指导方针。Gene-specific指导是由ClinGen的专家小组开发的，例如，ClinGen的序列变异解释工作组也有发表建议．
在最近的一次,另纸在自然医学在美国，Rehm呼吁加强全球数据共享，通过测序改善罕见病的诊断。在论文中，她指出，非编码变异的解释正在出现，解决非编码变异将需要更大的数据集和更经济有效和可扩展的数据解释方法。
根据Ellingford的说法，新的建议在解决非编码变异方面向前迈进了一步。他说:“我们需要筛选这些区域，但解释是困难的，因此我们需要小心我们在临床上评估哪些变异，以及我们如何系统地和重复地进行这一评估。”
他补充说，新的框架将为世界各地的实验室和研究人员在罕见病背景下对非编码区域的变异进行分类提供一个标准化的参考点。