通过Turna雷
美国食品和药物管理局是在回应去年发表在美国医学协会杂志这引发了人们的质疑，即fda是否过早地更新了抗血小板药物Plavix的标签，添加了基因检测信息。
伦敦大学学院的Michael Holmes领导的研究人员分析了数据来自32项研究，涉及42000多名经历过心血管事件、支架血栓形成或出血事件的患者。当研究人员分析了26项研究的数据时，这些研究的患者暴露于Plavix(氯吡格雷)，在仅治疗的试验设计中，具有一个或多个CYP2C19功能丧失等位基因的患者代谢产物水平较低，血小板抑制程度较低，这表明对药物的反应降低。
然而，Holmes和他的同事们注意到，在这些数据中存在“小研究偏倚的证据”，因为这些研究中的大多数包括少于200个CVD事件，他们将分析限制在四个有200个或更多事件的研究中，并发现Plavix代谢物的结果并不比正常代谢物更差。此外，在6项随机试验中，研究人员未发现CYP2C19基因型与Plavix心血管事件和出血疗效之间存在任何显著相关性。
这项荟萃分析《美国医学会杂志》还伴随着编辑克利夫兰诊所心脏病专家史蒂文·尼森称赞了福尔摩斯et al。他们声称，通过更新Plavix的标签，在CYP2C19检测方面打上方框警告，该机构表现出了“非理性繁荣”。
一位发言人表示，尽管FDA认为没有必要对尼森的批评做出回应PGx记者该机构正计划发表对霍姆斯的回应et al。他们将“得出结论，元分析完全支持当前Plavix的标签。”
Plavix通过CYP2C19酶转化为其活性代谢物。FDA在2009年首次更新了Plavix的标签，告知医生CYP2C19代谢不良者对药物的反应减弱，PGx测试可用于识别与不同治疗反应相关的基因型。然后，在2010年，FDA在Plavix的标签上增加了一个“黑框”警告，以强调代谢不良者或CYP2C19*2/*2基因型患者“在急性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗后，比CYP2C19功能正常的患者表现出更高的心血管事件发生率。”（PGx记者2010年3月17日）
该警告还指出，CYP2C19基因分型测试可以帮助指导治疗策略，并建议医生对代谢不良的患者“考虑替代治疗策略”。
然而，在美国心脏病学会和美国心脏协会发布了一份与FDA观点相左的共识文件后，围绕Plavix测试的争议引发了，该文件指出，没有足够的证据支持在医疗实践中常规使用基因测试或血小板功能测试。
“在这种不确定性中，fda批准的直接面向消费者的测试是可用的，需求正在升级，”霍姆斯说et al。写过，但这种说法并不准确。FDA尚未批准任何用于Plavix的PGx测试，更不用说DTC测试了。fda确实在2010年批准了AutoGenomics公司的CYP2C19测试，以辅助酶代谢药物的“治疗策略”，但没有指定任何特定药物。同时，一些实验室开发的测试存在测量CYP2C19基因型与Plavix反应。
不完美的数据
在所有医学学科中，不只是个体化医疗，都存在着辨别研究性干预措施何时可以在现实世界中实施的困难。承认基因组发现的快速步伐在验证显著的基因型-表型关联方面提出了巨大的数据挑战，FDA在鼓励协同生物标志物验证项目和基于文献回顾的药物遗传学信息更新药物标签方面发挥了积极的作用。
尽管做出了这些努力，但业内人士指责fda未能使监管与技术进步同步，阻碍了个性化医疗。有鉴于此，围绕Plavix标签更新的争论是FDA被指责行动太快的罕见例子。尼森在他的社论中写道:“无论多么有前途，药物基因组学治疗方法必须经受住所有治疗进步所需要的同样的审查——通过精心设计的随机临床试验进行仔细评估。”
在他看来，FDA错误地建议基于测量替代标记物(如血小板反应性和血液代谢物水平)的研究进行基因检测，以衡量CYP2C19等位基因和Plavix反应之间的关系。注意到改善疾病的生化或生理指标的药物不一定会影响患者的预后，Nissen断言:“当检查影响药物疗效的药物遗传因素(如氯吡格雷)时，CYP2C19功能丧失等位基因对抗血小板疗效的影响不能等同于心血管发病率和死亡率的增加。”
然而，FDA官员指出，他们并不总是能够根据完美的数据做出决定。在更新Plavix标签的PGx信息时，FDA考虑了来自2,400多名患者的CHARISMA试验的回顾性遗传分析;VWIN娱乐网站TRITON-TIMI 38，包括1400多名患者;以及其他小型研究。在TRITON-TIMI 38中，使用Plavix治疗的CYP2C19代谢不良者和中间代谢者比广泛代谢者经历了更高的心血管事件，如心肌梗死和支架血栓形成。与此同时，在CHARISMA基因型中，与其他基因型相比，只有代谢不良者的心脏事件发生率高。
“不幸的是，(在标签改变的时候)没有一项研究显示CYP2C19基因型如何影响[plavix治疗]患者的药代动力学，或他们的血液代谢物水平;它们的血小板反应性，也就是药效学;FDA药物评估和研究中心临床药理学办公室前主任劳伦斯·莱斯科(Lawrence Lesko)说，他在将PGx信息添加到Plavix标签中发挥了领导作用。“所以，你必须依赖于研究的整合。其中一些研究着眼于血液(代谢物)水平和药效学，另一些研究着眼于[血小板反应性]和结果。”
据Lesko说，还有其他未知因素，使得fda无法就医生如何使用CYP2C19检测来决定Plavix的治疗决策提供更明确的指导。例如，很少有数据区分中间代谢者-例如CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的患者-与差代谢者相比对Plavix的反应。尽管当时的数据表明，CYP2C19基因型主要影响Plavix反应的急性冠状动脉综合征患者的高ST段抬高或那些接受了经皮冠状动脉介入治疗的患者，该机构没有在标签中具体说明基因型不影响药物反应的疾病状态(如心房颤动)。
2010年3月，FDA在Plavix的标签上添加了黑箱警告，几个月后，FDA又在Plavix的标签上添加了黑箱警告新英格兰医学杂志帕雷发表了一项研究et al。从先前进行的两项随机试验中对患者进行基因分型:氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛预防复发性事件试验(称为CURE)和房颤氯吡格雷联合厄贝沙坦预防血管事件试验(称为ACTIVE a)。在这项研究中，研究人员发现，在接受Plavix治疗的房颤和急性冠脉综合征患者中，CYP2C19基因型并不影响心血管事件的发生率(PGx记者2010年9月1日）.
对这一分析持批评态度的人当时断言，CURE和ACTIVE a中缺乏PGx相关性是由于心脏病事件高风险患者没有参加这些试验。
“回想起来，……如果那个黑盒子说，‘高危患者是那些ST段抬高的人，他们有发生心肌梗死的风险，(所以)不用担心不稳定心绞痛患者或没有其他问题的房颤患者，’……这将会有所帮助，”莱斯科说，他目前是佛罗里达大学药物计量学和系统药理学中心的负责人。“但该机构(在标签上)说的是准确的，”他补充说。
此外，Lesko为FDA使用基因关联研究进行了辩护，这些研究集中在替代标记，如血小板聚集，因为医生通常使用血小板反应性测试来快速评估患者是否对Plavix有反应。
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“你依赖于血小板反应性，因为当你管理病人时，你需要快速读取他们的基线是什么，在药物负荷剂量后他们的变化是什么。因此，这是一个替代终点，因为血小板反应性和结果之间有相当好的相关性，但不是完美的。”他反映道。“这就是为什么实际上医生通过床边血小板反应来评估病人的状态。”
在Plavix PGx标记改变时，“感觉血小板反应性是结果的一个相当好的替代品，”Lesko继续说。“由于这些患者亚群的结果在事件发生率方面相对较低，根据对药物如何起作用的机制理解，等待结果数据是没有意义的。”
证据的整体
根据Lesko的说法，到目前为止，新兴的数据表明FDA在更新Plavix标签方面是“正确的”。“你永远不会有所有的研究都指向同一个方向，”他反思道。
他指出，在霍姆斯之前发表了另外两项元分析et al。研究发现CYP2C19*2纯合子患者发生心脏事件的风险增加。“你有完整的证据，这在医学的几乎每个阶段都是如此，无论是否是个性化的，人们会根据自己对数据的解释和自己的偏见来做出判断和价值，”莱斯科说。
针对尼森等反对者，斯克里普斯健康首席学术官埃里克·托普尔(Eric Topol)反复强调，CYP2C19 PGx检测的主要用途将是在接受PCI且有支架血栓形成风险的患者中。Topol和CYP2C19 Plavix测试的早期采采者指出，荟萃分析未能发现CYP2C19功能丧失等位基因与不良反应之间的显著联系，包括不同的心脏病患者人群，并且没有将不良代谢物与中间代谢物分开。
福尔摩斯et al。包括涉及携带一个或多个CYP2C19功能丧失等位基因副本的患者的研究，其中包括中间代谢产物。此外，研究人员还考虑了患者经历各种心脏事件的研究，如死亡、冠心病、中风、支架血栓形成、靶血管重建术和ACS住院。
福尔摩斯和他的同事在论文中写道:“如果氯吡格雷在ACS中的作用比在稳定的冠心病中更大，那么包括稳定的冠心病和ACS的研究可能会稀释这种相关性。”“然而，当我们根据ACS时的招募对研究进行分层时，我们发现CYP2C19基因型与CVD事件风险之间的关联没有异质性。”
布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的心脏病专家杰西卡·米加(Jessica Mega)称赞霍姆斯和他的同事进行了“非常全面的荟萃分析”，但她认为，研究人员的结论可能受到研究人群异质性的阻碍。
她说:“一些结果，比如目标血管重建，也就是当你进入并放置第二个支架时，这通常不是血小板介导的事件，[因此，]这不是Plavix一开始就可以减少的事件类型。”“因此，有一些细微差别使这项研究难以解释。”
Mega是一个荟萃分析发表在《美国医学会杂志》两年前，他们研究了涉及9000多名接受Plavix治疗的患者的多项研究，其中91%的患者接受了PCI治疗，54%的患者患有ACS。这些研究中的患者经历了死亡、中风、心肌梗死或支架血栓形成。与福尔摩斯相反et al。研究发现，Mega及其同事报告称，与非携带者相比，有1个或更多CYP2C19功能丧失等位基因的plavix治疗患者“发生重大不良心血管事件的风险显著增加，特别是支架血栓形成”。
Mega说:“如果你在寻找药物遗传相互作用，我们看到它产生影响的地方是Plavix的适应症。PGx记者．“因此，这种药物适用于正在接受PCI的患者;这是一个你想看看是否有药物遗传学相互作用的地方。”
由于研究人群的异质性通常会混淆荟萃分析的结果，Lesko不认为这类研究是监管决策的最佳工具。“我在FDA参与了很多元分析，”他回忆道。“(元分析)可以非常好，也可以不太好……我一直把元分析看作是探索性的。它可以作为展望未来新研究的基础，但我从未觉得它能证实任何结论。”
最终，Lesko和Mega都相信福尔摩斯et al。这项研究是积极的，因为它表明CYP2C19功能丧失等位基因影响Plavix在亚人群中的反应，他们认为测试具有最大的临床效用:在心脏事件高风险的支架患者中。Holmes和他的同事在论文中指出，支架内血栓形成与CYP2C19功能丧失等位基因的相关性最强，但在荟萃分析中纳入的大型研究中，这种相关性似乎减弱了。
“如果你看看他们的报纸，[福尔摩斯等．确实发现了基因型与支架血栓形成或心肌梗死等疾病之间的联系，我们认为Plavix在这些结果上有所不同，”Mega说。“所以，我不反对那里的数据。这非常证实了我们所看到的情况。但总的结论，因为这是一项广泛的研究，最终很难解释。”
另一个标签变化?
除了这些相互矛盾的元分析，研究人员开始从前瞻性设计的研究中收集数据，这些研究可以明确阐明CYP2C19基因型影响Plavix反应的机制。
例如，Mega和其他几位研究人员进行了elevation - timi 56研究，调查Plavix剂量在75 mg至300 mg/天之间是否能改善一个或两个CYP2C19功能丧失等位基因患者的反应。的数据，于《美国医学会杂志》去年的一项研究显示，携带一个CYP2C19*2等位基因的患者在接受三剂量Plavix (225 mg/天)治疗时，其血小板反应性水平与使用标准剂量(75 mg/天)治疗的非携带者相似。
研究作者总结道:“相比之下，对于CYP2C19*2纯合子，每天300毫克的剂量并没有导致相当程度的血小板抑制。”
由于这项涉及300多名患者的前瞻性研究的数据继续逐步推进Plavix PGx的知识，可能不久之后，fda决定提供更具体的标签指导。
自2010年最近一次标签更新以来，“我认为现在有足够的数据表明，某些剂量对这些人群有效，”莱斯科说。“Mega研究由足够多的基因型受试者提供动力，以获得不同基因型值得标记的剂量信息。”
此外，他指出，FDA应该在疾病状态方面更好地定义黑盒警告中的高风险患者，并应该强调差代谢者与中间代谢者的PGx数据。
FDA发言人告诉记者PGx记者该机构“知道Mega研究”，并希望审查患者水平的数据，“以确定它是否支持更新Plavix的标签”。
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