通过Turna雷
本文最初发布于3月12日．
一个新的方框药物基因组学警告美国食品和药物管理局(fda)发布的抗血小板药物Plavix的最新研究报告，让医生们不得不做出一些艰难的风险/收益决定:是在给病人服用Plavix之前对他们进行基因检测，还是让他们服用另一种药物，冒着不同毒性的风险。
的方框警告新的Plavix标签FDA本周发布的一份声明提醒医生和患者，CYP2C19酶可以将Plavix转化为活性形式，以便身体代谢这种药物。因此，在急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗后，CYP2C19功能减弱或药物代谢不良的患者发生心血管不良事件的风险高于正常的Plavix代谢者，方框警告说明。
FDA接着通知医生，有一些可用的测试“可以识别患者的CYP2C19基因型，可用于帮助确定治疗策略”，但它没有具体说明任何特定的测试。此外，该机构建议医生“对CYP2C19代谢不良的患者考虑替代治疗策略。”
FDA药物评估和研究中心心血管和肾脏产品部门的临床分析师Mary Ross Southworth在一份声明中说:“我们想强调这一警告，以确保医疗保健专业人员尽可能使用最好的信息来治疗他们的患者。”
然而，在现实世界中，根据患者病情的紧急程度，医生不能总是等待基因检测结果，这可能需要几个小时或几周的时间才能从实验室回来。最终，FDA将决定权留给了医生，让他们决定是否应该在给药前对患者进行基因测试，或者他们应该观察患者对特定剂量的Plavix的反应，并根据结果决定是否换用另一种药物。
罗斯·索斯沃斯在本周举行的电话会议上宣布了新的方框警告，他说:“在急性情况下，我们必须意识到，处方医生将无法获得CYP2C19的功能状态，所以(他们)必须提前考虑到这一点，可能会选择对某个患者使用哪种疗法，可能是一个没有这种问题的患者。”
罗斯·索斯沃思补充说:“在治疗的后期，也许在病人服用Plavix一段时间后，我认为处方者必须观察病人，看他们服用的剂量是多少，看他们服用Plavix的目的是什么，并对现有的风险和益处进行评估……并在那个时候做出测试或改变治疗的决定。”
心脏病专家Eric Topol表示，如果医生不确定患者的基因型是否影响Plavix代谢，他们可以测试血小板功能。
他最近对记者说:“这种药物除非能代谢，否则不会起作用。它是一种非活性药物。药物基因组学的记者．“所以，如果你不确定基因型的影响，你可以检查血小板功能，看看血小板是否被抑制，这是理想的终点。
“所以，有一种中间方法可以确保Plavix的作用不仅仅是基因，这是一个很大的好处，”托波尔说。作为斯克里普斯健康公司的首席学术官，托波尔正在斯克里普斯绿色医院与Quest Diagnostics合作，在患者接受Plavix之前对他们进行CYP2C19检测PGx记者10-28-2009］．
替代疗法
Plavix用于心血管疾病患者，以降低他们心脏病发作、不稳定型心绞痛、中风和心血管死亡的风险。Plavix的替代药物包括罗氏制药(Roche)的Ticlid和礼来(Eli Lilly)的efficiency，但后者可能为患者引入新的风险/收益考虑因素。
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在一项13608名患者的试验中，有效率组和Plavix组的患者相比，有效率组的患者较少出现非致命性心脏病发作。然而，在研究中，服用有效率且有中风史的患者更有可能再次中风。此外，研究还发现，虽然有效率比Plavix更有效，但服用新药的患者出现致命出血的风险更高。药品福利管理公司Medco目前正在进行一项研究，比较Plavix的“广泛代谢物”与服用有效率的患者的治疗结果PGx记者10-21-2009］．
赛诺菲-安万特与百时美施贵宝共同销售Plavix，该公司完成了一项研究，比较CYP2C19功能降低的患者和CYP2C19功能未降低的患者对Plavix的反应。在FDA的要求下，赛诺菲-安万特进行了上市后研究。
赛诺菲-安万特提交的交叉研究观察了40名健康受试者，其中10人分别属于CYP2C19代谢产物的四组(超快速、广泛、中度和低代谢产物组)，并评估了他们的药代动力学和抗血小板反应，分别使用300 mg Plavix和600 mg Plavix，每组75 mg /天，每组150 mg /天，持续5天。标签上写道:“与其他组相比，代谢不良组的活性代谢物暴露减少，血小板聚集抑制减弱。”
在研究中，当代谢不良者接受600 mg/150 mg方案时，活性代谢物暴露和抗血小板反应大于300 mg/75 mg方案。尽管如此，FDA警告医生说，“在临床结果试验中，还没有建立起适合这一患者群体的剂量方案。”
即使有了这些新信息，似乎FDA发布的方框警告数据并不完善，这是经常发生的情况。“数据并不完全清楚是否所有(代谢不良的人)都有非常糟糕的结果。FDA CDER医疗政策办公室主任Robert Temple在讨论标签更新的电话会议上说:“这些数据有些混合，研究设计大多不是为了回答这个问题。”
这是Plavix第三次更新cyp2c19相关标签。2009年5月，FDA最初更新了Plavix的标签，通知医疗保健提供者研究表明，不良CYP2C19代谢产物对Plavix的反应有限。当时，该机构还表示，在制定Plavix的药物遗传学指导剂量建议之前，正在等待正在进行的研究的结果PGx记者06-17-2009］．
六个月后，该机构在Plavix的标签上增加了更多信息，警告医疗保健提供者和患者不要同时使用该药物和其他cyp2c19抑制剂。即便如此，FDA也承认，关于Plavix反应和CYP2C19代谢之间的联系，还有许多未解之谜有待于正在进行的研究的结果[见]PGx记者11-18-2009］．
测试可用
由于新的方框警告强调了CYP2C19检测的可用性，该机构官员在电话会议中指出，罗氏的AmpliChip CYP450测试已被验证用于测量CYP2C19等位基因，但尚未被该机构批准专门作为Plavix反应的配套测试。
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FDA在2005年批准了AmpliChip。的测试的标签它的预期用途是“从基因组DNA中识别患者的CYP2D6和CYP2C19基因型”，关于这些基因型的信息“可用于帮助临床医生确定由CYP2D6和CYP2C19产品代谢的治疗策略和治疗剂量。”
然而，AmpliChip标签并没有将Plavix列入几种已知的CYP2D6和CYP2C19酶底物的“临床相关”药物之列。根据该公司的网站，测试结果可以在8小时内得到。
FDA官员曾表示，如果一种诊断方法要在药品标签上被明确列为配套检测，就必须得到该机构的批准。在讨论更新Plavix标签的电话会议上，FDA官员表示，罗氏尚未提交申请，以更新该特定适应症的测试的预期用途。
罗氏的一位发言人说药物基因组学的记者“现在说[该公司]是否会通过罗氏AmpliChip CYP450测试为任何一种药物寻找特定适应症还为时过早。”
有实验室开发的测试可用于CYP2C19基因分型。Quest公司的LDT正在圣地亚哥的斯克里普斯格林医院使用，它测量了*1、*2、*3、*4、*5等位基因PGx记者10-28-2009］．测试结果将在4到5天内公布。
罗斯·索斯沃思说:“我们鼓励医疗保健提供者联系他们当地的实验室主任，以确定所提供的检测是否足够准确。”“我们建议该测试在判断CYP2C19基因型方面至少有98%的准确性。”
FDA化学与毒理学设备部毒理学副主任Courtney Harper说，大多数可用的检测成本不到500美元。
据估计，2%到14%的美国人口是Plavix代谢不良者。据罗斯·索斯沃斯称，大约2%的白种人、4%的黑人和14%的中国患者属于代谢不良这一类。
根据FDA的说法，携带CYP2C19*1等位基因的患者可以完全代谢Plavix。携带CYP2C19*2和*3等位基因的患者没有药物的功能性代谢。美国食品和药物管理局告诉医疗保健服务提供者和患者:“这两个等位基因在被归类为代谢不良的白种人(85%)和亚裔(99%)后裔的患者中占了大部分功能减弱的等位基因。”
同时，CYP2C19*4、*5、*6、*7、*8等等位基因可能与Plavix代谢缺失或降低有关，但其频率低于CYP2C19*2和*3等位基因。FDA指出:“具有两种功能缺失等位基因(如上所述)的患者代谢状态较差。”
Plavix并不是第一种用方框警告医生和患者药物反应的基因信息的药物。稳定情绪的药物卡马西平和艾滋病治疗药物阿巴卡韦都有类似的方框警告，包括基因检测信息。
然而，2008年全球销售额达90亿美元的Plavix是首个在标签上加了PGx警告的重磅药品。
本文的其他报道由伯纳黛特·托纳提供。