最初发表于6月7日。
通过Turna雷
芝加哥——辉瑞公司在本周举行的美国临床肿瘤学会年会上公布了数种研究性靶向药物的新数据，兑现了其此前表达的将药物基因组学策略越来越多地应用于药物开发过程的愿望。
辉瑞肿瘤科临床开发和医疗事务高级副总裁梅斯·罗森伯格在本周的一次新闻发布会上说，辉瑞今年会议的重点是个性化医疗。根据这家制药巨头的说法，今年公布的摘要显示了该公司“通过识别和验证分子靶点来专注于癌症药物开发的方法”。
特别是，非小细胞肺癌是辉瑞在ASCO上的一大关注焦点，该公司在ASCO上展示了两种个性化NSCLC药物的持续研究摘要:alk抑制剂克唑替尼(PF-02341066)和泛her抑制剂PF-00299804。
辉瑞召开的简报会上讨论了克唑替尼及其在肿瘤学领域的整体个性化药物战略，公司官员和六名学术合作者出席了会议。他们一致认为，随着药物开发从一刀切的策略转向越来越多地应用药物基因组学策略，产业界、学术界和政府将需要合作。
辉瑞在药物开发方面采取了合作的方式。例如，通过今年早些时候成立亚洲癌症研究小组，礼来、辉瑞和默克同意分享竞争前基因组学数据，以推进肺癌和胃癌的研究(PGx记者2/24/2010)．
协助辉瑞公司开发克唑替尼的几位研究人员参与了肿瘤测序项目联盟，该项目对200个肺腺癌标本中1000个基因的外显子区进行测序。该联盟是多个学术中心的合作，揭示了肺癌的分子靶点，包括辉瑞在内的许多制药公司已将其应用于当前的药物开发。
科罗拉多大学(University of Colorado)医学教授保罗·邦恩(Paul Bunn)曾与辉瑞公司(Pfizer)合作研究克唑替尼，他补充说，目前正在计划建立一个肺癌突变联盟，将开发一个由10个与该疾病相关的基因组成的小组。患者可以去CLIA实验室使用这个面板，可以对他们的肺部肿瘤进行分层测试，以进入正在进行的临床试验。Bunn说:“这代表了一种进行临床试验的有趣方式。”
辉瑞的Rothenberg表示，基因组工具的合作和进步正在缩小发现研究和商业化之间的“转化差距”。他指出，从发现有缺陷的BCR-ABL蛋白到开发出治疗慢性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤的格列卫，花了40年的时间。
以克唑替尼为例，EML4-AKL融合癌基因于2007年12月被发现，该药物目前处于晚期临床试验阶段。罗腾伯格说:“所以，希望我们正在缩小(翻译)差距。”
除了克唑替尼和f -00299804，辉瑞还在ASCO上发布了bosutinib的药物基因组数据，bosutinib是一种用于慢性骨髓性白血病的SRC和BCR-ABL双重激酶抑制剂;索坦治疗肾癌;胶质母细胞瘤治疗药物PF-04948568，以及之前停产的黑色素瘤药物tremelimumab。
下面讨论的研究都是由辉瑞公司资助的。除了学术研究人员的参与，辉瑞公司还在许多研究中发挥了主导作用。
NSCLC:克唑替尼，PF-00299804
在ASCO上，辉瑞展示了两项初步研究的数据，为在分子定义的患者群体中推进研究药物的晚期试验提供了理由。其中包括一项I/II期研究，评估克唑替尼在携带eml4 - alk融合癌基因的患者中的作用，以及一项口服泛her抑制剂PF-00299804在某些EGFR突变患者中的II期试验。
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在早期的研究针对克唑替尼，研究人员招募了ALK融合患者，作为该药物第一次住院单药治疗试验II期扩大队列的一部分。ALK融合患者采用FISH检测。在迄今为止的研究中，76例alk阳性、先前接受过治疗的NSCLC患者在试验中接受了克唑替尼治疗，50例患者的反应可评估。
中期结果显示，总有效率为64%，疾病控制率为90%。尽管中位无进展生存期(PFS)的数据还不成熟，“这项研究支持了对NSCLC患者进行分子选择的概念，以进行适当的设计治疗，”研究人员补充道。
在这项研究中，服用克唑替尼的患者出现了胃肠道毒性，包括最常见的恶心(55%)和呕吐(39%)。研究人员报告说:“口服ALK抑制剂(克唑替尼)在ALK融合患者中表现出高反应率，并且具有良好的安全性。”研究人员补充说，基于这些结果，已经启动了一项针对克唑替尼的III期研究。
辉瑞估计，ALK基因改变被认为是每年约45000例新诊断的NSCLC患者肺肿瘤发生的关键驱动因素。据估计，大约3%的NSCLC患者有ALK融合。
由于这种突变在肺癌人群中的发生率很低，辉瑞在进行临床试验之前需要有一个假设和伴随的测试。丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)肺癌项目主任布鲁斯·约翰逊(Bruce Johnson)在新闻发布会上说:“如果没有测试，你永远不会看到这种活动。”
雅培分子开发的FISH测试正在用于克唑替尼的临床试验，但辉瑞及其合作者也在探索使用RT-PCR和免疫组织化学方法来检测ALK融合(PGx记者09/02/09)．辉瑞合作伙伴、首尔国立大学医学院教授方永珏在新闻发布会上说，FISH测试与他的实验室进行的IHC测试几乎100%一致。
在克唑替尼发布会上，辉瑞和学术研究人员对这些中期结果充满热情。范德堡大学医学院血液学和肿瘤学主任大卫·约翰逊(David Johnson)将这一结果放在赫赛汀对her2阳性患者疗效的背景下。
在美国，五分之一的乳腺癌患者体内HER2过表达，她们的缓解率通常在30%到40%之间。约翰逊说，关于克唑替尼，“我们说的是两倍”。由于生存数据尚未获得，目前还没有对克唑替尼进行成本效益分析，但研究人员认为，就获得的人均生命成本而言，这种药物用于最有可能受益于伴随试验的患者将具有成本效益。
在一个二期在一项涉及泛her抑制剂PF-00299804的试验中，研究人员招募了39例egfr突变的NSCLC患者，并用研究药物对他们进行治疗。研究人员计划最终招募大约80名患者，其中包括30名亚洲人和30名非亚洲人。
本研究的终点包括:4个月无进展生存期、肿瘤缓解、安全性、系列药代动力学和基于组织和血液的EGFR生物标志物，包括T790M突变，在50%的NSCLC患者看到EGFR-酪氨酸激酶抑制剂的一些益处后，T790M突变已被证明会引起继发性耐药。
研究人员报告说，到目前为止，39名患者中有29名已经接受了评估。其中，1名患者完全缓解，6名患者部分缓解，16名患者在治疗6周或更长时间后病情稳定。3个月、4个月和6个月的初步PFS率分别为90%、79%和79%。
39例患者中有31例获得突变状态。研究人员在摘要中报告说:“所有可评估的已知EGFR突变NSCLC患者[14例]均显示肿瘤缩小。”
最常见的相关不良反应是腹泻(79%)、痤疮性皮炎(49%)、口腔炎(42%)、痤疮(24%)、皮疹(21%)和厌食症(18%)。一名患者因不良反应停止试验，10名参与者在研究期间需要减少剂量。
研究人员说:“这些早期结果表明，PF-00299804作为选定的亚洲和非亚洲NSCLC患者的一线治疗显示出令人鼓舞的疗效，正如PFS率所反映的那样。”“值得注意的是，在所有可评估的EGFR突变疾病患者中，肿瘤都出现了缩小。”
虽然大多数不良事件并不严重，而且是可控的，但“为了确保长期耐受性，正在考虑降低起始剂量，”研究人员总结道。
在ASCO上，辉瑞总共提交了6份关于PF-00299804的摘要，包括一份比较研究药剂到Genentech/OSI的特罗凯(厄洛替尼)。在12周的中位随访中，与特罗凯相比，PF299804在整个人群中的患者中表现出明显更长的无进展生存期。这一趋势在几个亚组中是一致的，包括EGFR野生型患者。常见不良事件，如腹泻和痤疮，在PF-00299804组中较高。
PF-00299804将在先前接受过标准化疗和EGFR抑制剂治疗的NSCLC患者中进行一项双盲、安慰剂对照、随机III期试验。
肾癌:索坦
2008年，Genomic Health宣布，该公司正在开发一种配套测试，用于辉瑞公司(Pfizer)的索坦(Sutent)治疗肾癌的个性化治疗。该测试将基于Genomic Health的Oncotype DX平台(PGx记者01/09/08)．在一个演讲本周在ASCO上，来自辉瑞、克利夫兰诊所和基因组健康的研究人员讨论了一项探索性研究的数据，该研究旨在识别药物基因组标记物，以预测透明细胞肾癌患者的疾病复发。
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在回顾性调查中，研究人员确定了1985年至2003年在克利夫兰诊所接受肾切除术的I-III期透明细胞肾癌患者的存档石蜡包埋样本，并重新审查和验证了这些患者的病理和RCC复发情况。然后，研究人员从解剖的肿瘤切片中提取RNA，并使用RT-PCR分析RNA的表达。
研究人员获得了931例患者的完整临床病理数据和组织块，其中大多数为男性，中位年龄为61岁，患有I/II/III期肾癌。主要终点为无复发间隔(RFI)，定义为从肾切除术到RCC首次复发或死亡的时间。
研究人员鉴定出732个感兴趣的基因，包括5个参考基因。其中，448个基因与RFI显著相关，300个基因与5个协变量中的至少4个显著相关;但这些发现并没有对错误发现进行调整。
在调整临床和病理协变量和错误发现后，在一个多变量模型中，16个基因仍然“与RFI显著且强相关”。
“在这16个基因中，表达增加与血管生成相关(包括EMCN和NOS3)和免疫相关(包括CCL5和CXCL9)基因的复发风险降低相关，”摘要状态。
研究人员总结说，由于已确定的基因组因素似乎与复发风险和临床/病理协变量“密切相关”，它们“可以用于创建多基因算法来预测ccRCC的复发”。
布莱恩·里尼是克利夫兰诊所的医学副教授，也是该试验的主要作者，他讨论了在探索性研究中发现的大约72个“潜在重要基因”的性质。
根据里尼的说法，发现的最主要的基因群是血管生成。Rini说:“血管新生表达的增加与较低的复发风险相关。”
其他已确定的基因组包括免疫反应基因、细胞外基质脱配基因和细胞周期基因。他说，对于一些免疫反应基因，如IL-8和IL-6，“就更高的复发风险而言，表达增加与较差的结果相关，而其他免疫反应基因与较低的复发风险相关。”Rini补充说，细胞粘附和细胞周期基因往往与肾癌复发的高风险相关。
据研究人员称，该项目是迄今为止对局部透明细胞肾细胞癌进行的最大的基因组研究。
摘要指出:“风险比的大小(与在肾癌中鉴定的基因相关)与其他临床使用的预后标志物(如乳腺癌中的ER和HER2)相当。”
这些数据的下一步将是创建一个多基因算法来预测肾切除术后肾癌的复发。辉瑞计划在两个不同的队列中验证这些标记物，其中一项试验目前正在进行中。Rini说:“我们希望这些[标记物]能使我们在治疗肾癌时，从组织、病理和临床分层，根据这些分子特征，分为低、中、高风险复发。”
最后，该公司的目标是开发一种预测性测试，以识别最有可能从索坦治疗中受益的透明细胞肾细胞癌患者。
尽管基因组靶向药物可能需要更高的定价，但辉瑞公司的官员和研究人员断言，通过降低药物毒性和提高此类治疗的疗效，将降低患者和医疗保健系统的总体护理成本。“绝大多数接受治疗的癌症患者都没有获益，”Bunn说。“所以，如果患者对他们服用的药物有反应，对(支付方)更有利。”
黑素瘤:Tremelimumab
在会议上提交的一份摘要中，辉瑞公司展示了tremelimumab的疗效数据，该药物此前因疗效低而在后期研究中停产。本周发表的摘要显示，它对低c反应蛋白(CRP)水平的患者有好处。
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根据摘要，研究人员对一项随机III期研究A3671009进行了探索性分析，比较了抗ctla4单克隆抗体tremelimumab与达卡巴嗪或替莫唑胺在不可切除的黑色素瘤患者中的应用。在这项回顾性分析中，研究人员评估了基线血清CRP水平是否可以作为tremelimumab治疗获益的预测标志物。
辉瑞公司在2008年停止了对该药的开发，早期尝试使用药物基因组学标记恢复该药的尝试被证明是失败的。在2月1日的临床癌症研究来自辉瑞和其他研究机构的研究人员发表了一项针对tremelimumab治疗患者的II期研究结果，其中包括CTLA4、FcγRIIa和IgG2基因多态性的药物遗传学评估。然而，该研究并未发现有临床意义的相关性(PGx记者04/28/10)．
在最新ASCO摘要在美国，研究人员似乎已经发现了一种蛋白质标记物，可以让最有可能受益的患者有针对性地给药。
在该研究中，525名患者中约有326名CRP基线较低，tremelimumab组总生存期为19.1个月，化疗组总生存期为12.7个月(p = 0.0037)。高基线CRP患者的生存风险比为0.86，有利于化疗组，“表明与化疗相比，这组患者并没有明显受益于tremelimumab，”摘要指出。
同样，研究发现低CRP患者对tremelimumab的肿瘤反应率高于化疗。根据CRP水平，两组之间腹泻和严重不良事件的发生率相似。研究人员报告说:“对于基线CRP的其他定义，结果是可靠的。”并得出结论，“低基线CRP确定了一个亚组患者，与化疗相比，tremelimumab具有显著的生存益处。”
基于这些结果，研究人员建议辉瑞公司对低血清CRP患者进行tremelimumab与化疗比较的前瞻性临床试验。
胶质母细胞瘤:pf - 04948568
辉瑞今年早些时候宣布，将与Qiagen子公司DxS合作，开发针对PF-04948568的配套试验。PGx记者02/10/10)，这是一种由EGFRvIII特有的13个氨基酸组成的用于治疗胶质母细胞瘤的疫苗。
来自辉瑞、Celldex Therapeutics和几个学术中心的研究人员报告数据来自一项多中心、随机、开放标签的IIb/III期研究，该研究纳入了接受放疗并使用替莫唑胺治疗后切除的、新诊断的EGFRvIII+ve胶质母细胞瘤患者。
在开始替莫唑胺维持治疗之前，每隔一周给予PF-04948568 3次，直到治疗进展。该研究的主要终点是首次接种疫苗后5.5个月的无进展率。
研究人员招募了81名患者，其中65人接受了PF-04948568。在被告知他们的随机化状态后，16名随机分配到标准护理单独组的患者中有14名拒绝参与，该试验不得不修改为单组设计。因此，研究人员在摘要中报告了使用PF-04948568治疗的前40例患者的中期疗效数据。
在这项中期分析中，40例患者中有28例在5.5个月时存活且无进展。局部注射部位反应是最常见的治疗相关不良事件，在大多数患者中均有报道。5%的患者发生了可逆超敏反应(所有级别)，1名患者报告出现严重反应，并停用了PF-04948568治疗。
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研究人员总结说:“在新诊断的完全切除的多形式胶质母细胞瘤患者中，PF-04948568疫苗联合维持替莫唑胺具有良好的耐受性。”研究人员补充说，多中心经验报告的5.5个月无进展率为70%，这与杜克大学和MD安德森癌症中心之前进行的一项研究报告的情况相似。
摘要指出:“在这项开放标签的美国试验中，很难保留对照组患者，这表明对疫苗的进一步研究将需要安慰剂对照试验。”
慢性髓系白血病:博舒替尼
来自辉瑞公司、MD安德森公司以及韩国、俄罗斯和意大利研究所的研究人员报告结果来自一项I/II期研究，该研究调查了bosutinib对Gleevec(伊马替尼)治疗失败的慢性髓系白血病患者的疗效和安全性。
Bosutinib是一种口服生物可用的SRC/ABL双重酪氨酸激酶抑制剂，对癌基因血小板衍生生长因子受体(c-kit)具有一定的抑制活性。摘要报告了299名患者的初步数据，其中72%的患者对伊马替尼耐药，28%的患者对伊马替尼不耐受。患者也曾接受过伊马替尼以外的药物治疗，包括干扰素和干细胞移植。
接受博舒替尼治疗的患者最常见的不良事件是恶心、呕吐和腹泻，通常为1-2级，可控制。不良事件在3 - 4周后自发改善。3-4级非血液学毒性为皮疹(9%)和腹泻(8%)。最常见的3-4级血液学异常是:血小板减少(23%)，中性粒细胞减少(14%)和贫血(9%)。
研究人员还报告了其他常见的3-4级实验室异常，如高镁血症(11%)和丙氨酸转氨酶升高(10%)。在这项研究中，56名(19%)患者因毒性而停用。
在132名可评估血液学反应的患者中，78%有完全缓解;58%的可评估患者实现了主要的细胞遗传学反应，其中46%是完全的。
在可评估的患者中，156例进行了分子反应分析。其中，76例(49%)获得了主要的分子反应，47例(30%)获得了完全的分子反应。
研究人员在99名测试患者中的45名患者中发现了20种不同的基线突变。78%的突变患者和89%的无突变患者发生完全缓解。60%的突变患者和54%的无突变患者发生了主要的细胞遗传学反应。
基于这些结果，研究人员得出结论，“博舒替尼对于先前使用伊马替尼失败的CP CML患者是一种活性药物，包括各种BCR-ABL突变的患者。”此外，研究人员指出，该药物“表现出良好的毒性，血液学毒性最小。”