通过Turna雷
在加速审批之后2006年在美国进行了一项维替比克斯的临床试验，但后续研究未能显示使用该药物的转移性结直肠癌患者比接受标准化疗的患者活得更长。然而，安进本周表示，它正在进行一项研究，试图证明接受vectibix治疗的化疗耐药患者(其肿瘤表达野生型KRAS基因)确实比仅接受化疗的患者存活时间更长。
这项试验的方案目前正在接受美国食品和药物管理局的审查。安进表示，这项研究对于确认Vectibix在转移性结直肠癌患者中的临床获益，并将Vetibix的加速批准状态转化为FDA的完全监管批准是必要的。
本周，当安进向FDA肿瘤药物咨询委员会提交了开展这项研究的计划时，专家们怀疑该公司是否能够证明Vectibix在转移性结直肠癌中的总体生存率，因为过去的研究显示，即使在野生型KRAS肿瘤患者中，Vectibix也能适度提高生存率。许多专家认为，自四年前获得Vectibix的加速批准以来，安进已经获得了太多机会来证明Vectibix对患者的生存有重大影响。然而，在会议期间，安进仍然有信心，它将能够展示Vectibix的生存优势。
目前尚不清楚，如果该公司无法证明该药物对患者生存有重大影响，FDA将如何看待Vectibix的加速批准状态。然而，近年来，fda在获得加速审批后，对赞助商施加了越来越大的压力，要求他们完成上市后的要求。此外，在肿瘤学方面，FDA越来越严格地要求试验药物在上市后研究中显示出比护理标准更大的生存优势。
承诺的问题
FDA本周召集了ODAC，讨论了该机构可以对其加速批准方案进行的潜在改进，通过该方案，FDA加快了针对危及生命的疾病和治疗选择有限的疾病的药物的市场供应。
加速批准是基于替代终点的药物可能具有临床益处的早期信号。然而，制药公司必须完成上市后研究，证明治疗确实能改善患者的结果，才能获得此类药物的完全批准。此外，根据2007年FDA修正案，赞助商如果未能通过“尽职调查”完成上市后要求，将面临罚款。
独立咨询委员会听取了安进和其他四家赞助商关于加速批准nda的未履行上市后承诺。在这些申请的背景下，FDA和ODAC成员讨论了该机构是否需要改变获得加速批准的药物的临床证据要求，以确保赞助商及时完成上市后研究。
围绕安进Vectibix经验的讨论突显了在加速批准后出现新的生物标志物数据时，赞助商面临的挑战。安进公司监管和安全副总裁Paul Eisenberg在ODAC会议上表示:“当没有fda批准的诊断试剂盒时，生物标记物代表着监管挑战，就像KRAS突变检测一样。”KRAS突变作为阴性预测生物标志物的知识“影响了(Vectibix的)开发计划，因为基于KRAS状态的批准……需要联合药物和诊断批准途径。”
目前，fda批准的KRAS测试在美国市场上仍然不可用，尽管安进与Qiagen公司达成了一项协议，开发一种预测性测试，目前正在接受fda的审查。此外，FDA正在消除药物/诊断组合产品的监管要求，如Vectibix及其配套的KRAS测试。因此，开发此类Rx/Dx产品的发起人面临着巨大的监管不确定性。
尽管安进已经完成了Vectibix上市后加速批准的大部分研究，但一些人批评该公司等待了太长时间才将生物标志物数据纳入药物开发计划，并选择在开始限制Vectibix市场份额的PGx研究之前追求最大的患者群体。
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在2009年的个体化医疗会议上，领先的研究人员和医疗保健行业的利益相关者质疑，在2007年5月欧洲监管机构对Vectibix做出负面监管决定之前，安进是否知道KRAS基因突变的患者对Vectibix没有反应。一个月后，安进再次向欧洲药品管理局提交了与kras相关的药物反应数据，这一事实导致一些与会者断言，安进最初在美国和欧洲监管机构寻求最大的适应症，尽管完全清楚相当一部分结直肠癌患者不会有反应(PGx记者12/02/09）.
安进公司此前曾为自己辩护称，虽然有KRAS突变与Vectibix反应之间关系的早期线索，但这些数据还不够成熟，无法更改药物的标签。艾森伯格在本周的咨询委员会会议上说，在获得Vectibix的经验后，该公司已经制定了一项政策，收集患者样本，并在所有候选药物的开发项目早期寻找生物标志物靶点。开发Rx/Dx产品的行业参与者以及FDA已经认识到，赞助商需要提前计划，并在药物开发项目的早期纳入生物标志物分析。
FDA肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur解释说，ODAC会议的目的是找出赞助商和机构在药物获得加速批准之前需要进行的对话类型。他指出，虽然美国公众可以理解为什么一种存在安全问题的药物从市场上撤下，但人们很难理解加快批准一种药物，然后由于后续研究显示该药物缺乏疗效而撤销批准的更微妙的原因。
最近的一个例子是基因泰克公司(Genentech)的阿瓦斯丁(Avastin)，它在2008年被加速批准用于治疗转移性乳腺癌。在确认性研究显示该药物对这一人群的疗效有限后，FDA决定将该药物推向市场——这一决定在患者群体中引起了高度争议，基因泰克公司正在上诉。尽管Genentech从合作小组的研究中获得了关于Avastin的PGx数据，但该公司最近才提议进行生物标志物分析，以确定最佳反应者，此前FDA威胁要完全撤销该药物的批准。PGx记者01/26/11）.
颠覆性的生物标志物
2006年9月，基于Study 20020408的数据，安进获得了FDA对Vectibix的加速批准。Study 20020408是一项III期随机对照试验，针对化疗难治性转移性结直肠癌患者，比较了Vectibix加最佳支持治疗与单独最佳支持治疗的疗效。在研究408中，与接受最佳支持治疗的患者相比，服用Vectibix组的患者在无进展生存期方面有统计学上的显著改善。尽管vectibix治疗的患者有10%的客观缓解率，但在研究408中没有显示总生存率的增加。
在Vectibix获得加速批准前后，安进也在进行两项III期研究:研究2005181比较了Vectibix和FOLFIRI在二线环境下与FOLFIRI单独使用的差异;研究20050203观察一线环境中Vectibix和FOLFOX与FOLFOX单独使用的比较。研究“181”的共同主要终点为无进展生存期和总生存期，而研究“203”将无进展生存期作为主要终点。
然而，当2007年的数据显示kras突变的结直肠癌肿瘤对抗egfr单克隆抗体没有反应时，所有这些试验的方案都必须进行修改。在这一点上，安进修改了研究408的统计分析计划，以测试野生型KRAS肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。
在408研究表明Vectibix的疗效仅限于KRAS野生型肿瘤患者之后，FDA做出了分类标签的改变，建议egfr抑制单克隆抗体Vectibix和Erbitux不应用于密码子12或13突变的KRAS患者。
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生物标志物数据还要求安进改变研究181和203的统计分析计划。在181年，虽然野生型KRAS肿瘤患者的无进展生存期有统计学上的显著改善，但总生存期没有统计学上的显著性。与此同时，Study '203在野生型患者的无进展生存期和总生存期方面显示了类似的结果，但KRAS肿瘤突变患者在Vectibix联合FOLFOX组比单独FOLFOX组表现更差。
由于安进无法证明Vectibix在总体生存率上有统计学上的显著改善，FDA告诉该公司，181号研究没有满足充分批准的要求。经过讨论，安进和FDA决定再对化疗难治性转移性结直肠癌野生型KRAS肿瘤患者进行一项研究，试图证明Vectibix有意义地提高总生存率。
吃几口苹果?
在会议上，ODAC成员讨论了安进是否不必要地进行一项研究来证明Vectibix对总体生存率的改善。
“做这些试验的目的之一是研究早期疾病。这些试验不太可能显示出超过几个月的生存改善。对于普通患者来说，这几乎没有什么影响，”ODAC成员、印第安纳大学癌症中心临时主任Patrick Loehrer在会议上说。
在KRAS野生型患者中，研究203在一线环境中显示Vectibix治疗的总生存期为4个月，而在二线环境中，181名Vectibix组患者的生存期比仅使用FOLFIRI的患者长约2个月。
由于多项研究表明，即使在分子定义的亚人群中，Vectibix对总体生存率的影响也有限，委员会成员想知道为什么FDA要再给安进一次机会。FDA的Pazdur同意这是一个需要考虑的重要问题，但没有提供任何明确的声明，如果安进再次未能显示出Vectibix的生存优势将会发生什么。“失败后，你能咬几口苹果?”这才是真正需要解决的问题。”Pazdur补充说，对Vectibix开发项目的审查正在进行中。
安进公司似乎对Vectibix显示出“有意义的生存优势”充满信心。该公司认为，Vectibix的生存数据在408研究中是混淆的，因为该试验的研究人员允许在化疗期间癌症进展的患者改用Erbitux。
该公司引用了一项涉及Erbitux(一种与Vectibix属于同一类的药物)的试验，该试验“在KRAS野生型肿瘤的化疗难治性mCRC患者中，与单独的支持性治疗相比，显示了生存优势”，并且该研究设计“不包括来自对照组的进展后交叉”。
从上述研究中获得线索，Vectibix验证性研究将前瞻性地选择KRAS野生型肿瘤患者，如果患者疾病进展，将不包括EGFR单克隆抗体治疗的交叉。此外，安进计划在美国以外的地方进行试验，这些地方的抗egfr治疗不是转移性结直肠癌的标准治疗。
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