两项新研究刊登于新英格兰医学杂志发现CYP2C19等位基因功能降低的患者，在接受流行的抗血小板药物氯吡格雷治疗后，血小板抑制减弱，与未接受氯吡格雷治疗的患者相比，发生重大心血管事件的几率更高。
这些研究特别有意义，因为美国食品和药物管理局已经表示，它正在寻求更新百时美施贵宝/赛诺菲-安万特的Plavix(氯吡格雷)的标签与遗传风险相关信息[见PGx记者10-22-2008]。
第一项研究，“细胞色素P-450多态性和对氯吡格雷的反应”，由Megaet al。该研究发现，与非携带者相比，具有某些cyp2c19等位基因的患者“氯吡格雷的活性代谢物水平显著降低，血小板抑制作用减弱，主要不良心血管事件(包括支架血栓形成)的发生率更高。”
大型et al。由Daiichi Sankyo和Eli Lilly共同开发抗血小板普拉格雷(effent)，目前正在接受FDA审查，将与Plavix竞争。
Plavix去年全球销售额达48亿美元，是BMS最畅销的药物。BMS在截止日期前没有回应有关研究的问题。
第二项研究是西蒙的《氯吡格雷反应和心血管事件的遗传决定因素》et al。发现接受氯吡格雷治疗并携带CYP2C19功能丧失等位基因的急性心肌梗死患者“后续心血管事件发生率高于未接受氯吡格雷治疗的患者”。根据这篇论文，在接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中，心血管事件明显较高。
西蒙et al。由隶属于法国心脏病学会的法国急性st段抬高和非st段抬高心肌梗死登记处(FAST-MI)的研究人员进行。该研究由辉瑞公司和Servier公司为FAST-MI提供的无限制资助，以及法国国家疾病保险机构的研究资助。
基于这些研究和其他数据，如果FDA决定用遗传风险关联数据更新Plavix的标签，那么该药物的患者群体肯定会减少，这反过来又有利于BMS的竞争对手。
大型et al。
Mega的研究人员et al。在162名接受氯吡格雷治疗的健康受试者中，研究了CYP基因的功能遗传变异、活性药物代谢物的血浆浓度和血小板抑制之间的联系。
根据这篇论文，至少一种CYP2C19功能降低等位基因的携带者，占研究人群的30%，与非等位基因携带者相比，血浆中氯吡格雷活性代谢物的暴露相对减少32%。CYP2C19功能降低等位基因携带者在使用氯吡格雷后，最大血小板聚集的绝对减少也比非携带者少9%。上述结果均有统计学意义(P<0.001)。
“我们发现，具有特定基因变异的患者对氯吡格雷没有最佳反应，因此面临着显著更高的重大心脏事件风险，”主要作者、哈佛医学院医学讲师Jessica Mega在一份声明中说。“这种联系的识别可能是针对个别患者的药物治疗的重要组成部分，而不是用一刀切的疗法来治疗每个人。”
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“我们的数据表明，了解这些信息可能对临床医生有用。” |
在大型et al。研究人员还观察了1477例氯吡格雷治疗急性冠脉综合征患者的CYP2C19功能丧失等位基因与心血管事件之间的关系，该试验旨在评估心肌梗死患者普拉格雷溶栓优化血小板抑制对治疗结果的改善(TRITON-TIMI) 38。
在TRITON-TIMI 38中，一场正面交锋研究在Lilly/Daiichi的effent和BMS的Plavix中，普拉格雷被发现在预防接受支架治疗的患者因血栓、非致命性心脏病发作和非致命性中风死亡方面比氯吡格雷更有效。然而，在超过13000名患者的研究中，接受有效率的患者比服用Plavix的患者有更大的危及生命的出血风险(分别为1.4%和0.9%)。
当大型等．在TRITON-TIMI 38中，他们发现CYP2C19功能降低等位基因携带者与非携带者相比，因心血管原因、心肌梗死或中风死亡的风险增加了53%，支架血栓形成的风险增加了3倍。
大型et al。在TRITON-TIMI 38中未讨论有效治疗患者CYP2C19功能降低等位基因与心血管事件之间的关系。然而，在研究并发表在血栓与凝血杂志it’去年，勃兰特et al。发现“CYP2C19和CYP2C9功能多态性的普遍缺失与氯吡格雷活性代谢物的暴露减少有关，但与普拉格雷的活性代谢物的暴露减少有关”，并且“氯吡格雷活性代谢物的暴露减少与药物药效反应的减少有关”。
在大型et al。，研究人员发现了CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、CYP3A5、CYP3A4和CYP1A2的54个等位基因。“值得注意的是，测试的等位基因在CYP3A4没有多态性，因此剩下5个基因有待分析，”研究作者在论文中报告说。
大部分基因分型是通过Affymetrix的靶向人DMET 1.0检测进行的。研究作者指出，在2%的样本中出现CYP2C19*17或DMET芯片上的no-call的情况下，通过双向测序或外显子特异性pcr扩增进行基因分型，然后使用标准琼脂糖凝胶电泳来解决限制性片段长度多态性。
大型et al。由来自心肌梗死溶栓(TIMI)研究组、布莱根妇女医院和哈佛医学院、礼来研究实验室和第一三共的研究人员进行。许多调查人员报告说，他们接受了BMS、赛诺菲-安万特、礼来、第一一和其他公司的研究经费、咨询费和讲座费。
如果FDA决定建议医生在开Plavix处方之前对患者进行基因分型，就像他们最近对抗凝血剂华法林和艾滋病药物阿巴卡韦所做的那样，那么BMS的畅销产品的销售肯定会受到影响。FDA的这一建议对于那些想要抢夺Plavix市场份额的竞争者来说尤其是个好消息。氯吡格雷2011年专利失效。
限制吗?
在论文中，研究作者指出了这项研究的几个局限性。
例如，尽管研究人员研究了CYP基因的多种已知功能变异，但在研究人群中没有观察到罕见的功能变异。该研究的作者写道:“我们不能排除这些和其他基因变异的有意义的影响，这些基因变异要么没有被确定，要么没有完全的功能描述。”“此外，由于非cyp基因的变异也可能影响对氯吡格雷的反应性和缺血性事件的可能性，这种变异也值得研究。”
此外，由于样品处理和测定的“复杂性”，研究人员无法在TRITON-TIMI 38中“广泛实施”药代动力学和药效学评估。结果，在Mega中et al。在美国，血小板聚集研究是在健康受试者中进行的，而不是冠状动脉疾病患者。
然而，研究人员试图通过检查氯吡格雷给药后血小板聚集的变化来控制可能混淆基线血小板活性的因素，如多种遗传和环境因素。
最后，尽管研究人员希望观察到CYP2C19功能降低等位基因携带者的出血率低于氯吡格雷治疗的非携带者，但出血事件发生率较低，因此，TRITON-TIMI 38在基因型基础上检测出血显著差异的能力有限。
主要作者Mega告诉记者药物基因组学的记者“这些局限性都不会影响研究的结论。”
Mega补充说，研究人员已经将他们的发现提交给了FDA。
“我们的数据表明，了解这些信息可能对临床医生有用，”她指出。
虽然Mega承认这项研究可以帮助医生将Plavix定位于最不可能出现心脏事件的患者，但她不愿详细说明与赞助商就开发伴随诊断的潜在讨论。
兆丰表示，这样的讨论将“与文件分开”。
西蒙et al。
西蒙的第二项研究等，也发表在NEJM12月22日，基本上证实了link Megaet al。在氯吡格雷治疗的患者中，心血管事件的风险与CYP2C19的某些等位基因变异之间存在关联。
在西蒙等研究人员对法国全国登记的2208例急性心肌梗死患者进行了一年的随访，以评估调节氯吡格雷吸收(ABCB1)、代谢激活(CYP3A5和CYP2C19)和生物活性(P2RY12和ITGB3)的等位变异如何影响他们因任何原因、非致死性中风或心肌梗死死亡的风险。
在随访期间，225例患者死亡，94例发生非致命性心肌梗死或中风。CYP3A5、P2RY12或ITGB3中所选的snp均与不良结局的风险无关。然而，有16%的ABCB1两种变异等位基因的患者(3435核苷酸上的TT)和11%的ABCB1野生型基因型患者(3435核苷酸上的CC)在一年内发生心血管事件。
携带任何两个CYP2C19功能丧失等位基因(*2，*3，*4，或*5)的患者不良事件发生率高于非携带者(约22% vs. 13%)。在大型et al。研究人员比较了CYP2C19功能丧失等位基因*1A、*2A、*3、*4、*5A、*6、*7、*8、*9、*10、*12、*13、*14和*17携带者的心血管事件发生率。
根据西蒙et al。在1535名住院期间接受了经皮冠状动脉介入治疗的患者中，“携带两个CYP2C19功能丧失等位基因的患者的心血管事件发生率是不携带CYP2C19功能丧失等位基因的患者的3.58倍。”
采用Roche公司的MagNA Pure Compact仪器从全血标本中提取基因组DNA，采用Applied Biosystem公司的寡核苷酸结扎法SNPlex对CYP2C19、CYP3A5、ABCB1和P2RY12进行基因分型，采用PCR对变异等位基因CYP2C19*2 (rs4244285)、CYP2C19*3 (rs4986893)、CYP3A5*3 (rs776746)、ABCB1 (rs1045642)和P2RY12 (rs16846673、rs6809699和rs6785930进行初始扩增。
采用定制TaqMan法和ABI 's prism 7900HT序列检测系统对CYP2C19和ITGB3、CYP2C19*4 (rs28399504)、CYP2C19*5、CYP2C19*17 (rs12248560)和ITGB3 (rs5918)的已知变异进行基因分型。