注:本文最初发表于6月28日，在Avastin公开听证会的第一天之后。PGx记者对听证会第二天的报道是可用的在这里．
通过Turna雷
而美国食品药品监督管理局虽然该机构不愿意与基因泰克进行研究，以确定哪些乳腺癌患者对肿瘤药物阿瓦斯汀反应特别好，但该机构似乎不相信罗氏子公司提交的证据，即某些乳腺癌患者对该药物有所谓的“超级反应者”。
FDA药物评估与研究中心新药办公室主任John Jenkins在为期两天的听证会的第一次听证会上表示:“最终，CDER的决定必须基于来自充分和良好控制的试验的可用科学数据。”该听证会将公开讨论其撤回对Avastin作为转移性乳腺癌治疗的加速批准的提议。
基于基因泰克提交的全部证据，fda维持其先前的立场，即与其他可用的治疗方法相比，Avastin对转移性乳腺癌患者没有实质性的益处，因此应撤销该药物在乳腺癌中的适应症。然而，詹金斯指出，如果该公司能够在新的研究中证明Avastin确实有益于一部分乳腺癌患者，那么该公司就可以提交针对这一特定人群的新申请。
詹金斯说:“我们随时准备与基因泰克和其他公司合作，设计试验，以确定哪些乳腺癌患者亚群可能从这种药物中获益，而不是其风险。”“如果产生了这样的数据，就可以批准一个新的基于科学的适应症。在此之前，如果现有的全部数据都不支持这样的批准，那么继续批准该药物用于治疗乳腺癌是不合适的。”
基因泰克将阿瓦斯汀联合紫杉醇用于尚未接受转移性疾病化疗的her2阴性转移性乳腺癌患者。除了用于治疗乳腺癌，阿瓦斯汀去年的销售额约为70亿美元，还被批准用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤。
2008年，为了加速批准Avastin治疗乳腺癌，基因泰克进行了两项试验，E2100研究和AVF2119g。AVF2119g试验调查了既往治疗的转移性乳腺癌患者中阿瓦斯汀加卡培他滨与卡培他滨单独治疗的情况，结果显示添加阿瓦斯汀时没有无进展生存获益。FDA基于E2100试验的结果批准了加速审批，该试验招募了先前未经治疗的转移性乳腺癌患者，并对他们进行了Avastin +紫杉醇或仅紫杉醇的治疗。在这项研究中，联合组患者的PFS时间比单纯化疗组患者长5.5个月。
然而，在FDA加速批准计划下获得批准的药物的赞助商必须进行验证性试验以证明临床效益。在基因泰克提交了两项验证性研究(AVADO和RIBBON1)的数据后，FDA于12月通知基因泰克，其意图撤销Avastin在转移性乳腺癌中的批准，因为它确定药物/化疗组合与标准化疗方案相比并不能提高总生存期，仅能轻微提高PFS，并在乳腺癌患者中引起严重不良反应。
FDA决定将该药物从市场上撤下之前，该机构的独立专家小组肿瘤药物咨询委员会于7月以12比1的投票结果支持将Avastin从乳腺癌人群的市场上撤下(PGx记者2010年12月22日)．ODAC成员出席了听证会，并将在第二天投票决定FDA是否应该取消Avastin的乳腺癌适应症。
在对FDA的决定提出上诉时，基因泰克要求FDA维持对Avastin的批准，同时该公司进行另一项验证性试验。与E2100类似，这项新试验将研究阿瓦斯汀联合紫杉醇与单独紫杉醇的比较(PGx记者2011年1月26日)．
然而，与开放标签E2100试验不同的是，这项新研究将是双盲的，随机患者将根据血清VEGF-A水平的高低进行分层。因此，验证性试验将有两个共同主要终点，通过改善整个乳腺癌人群和高VEGF-A血清水平患者的PFS来观察Avastin的疗效。
这一提议似乎并没有影响FDA撤销阿瓦斯汀转移性乳腺癌适应症的决定。fda认为，由于方案尚未确定，预计提交试验结果需要3年或更长时间，因此该试验将需要数年时间才能完成。
具体来说，“拟议的研究，根据设计要求，需要联合开发一种经过验证的生物标志物测定，用于准确和可靠地测量血清VEGF-A水平，将用于确定转移性乳腺癌妇女亚群，这些妇女可能受益于在标准化疗中添加阿瓦斯汀，”FDA生物肿瘤产品部门主任帕特里夏·基冈(Patricia Keegan)在本周的听证会上说。
如果FDA决定撤销阿瓦斯汀在转移性乳腺癌治疗中的批准，基因泰克每年将损失约10亿美元的收入。医生仍然可以为乳腺癌患者开出非适应症的阿瓦斯丁，但保险公司可能不包括这种药物，每年的费用可能高达8万美元。
在为期两天的公开听证会结束时，咨询委员会成员将投票决定现有数据是否支持FDA撤销Avastin乳腺癌适应症的决定。最终，关于该药物是否将继续留在市场上，只针对那些对乳腺癌有反应的患者，或根本没有反应的患者，将由FDA专员Margaret Hamburg决定。
发现Super-Responders
与此同时，乳腺癌患者和肿瘤学家在听证会上热情地谈到，在公司进行额外试验以确定对该药物的“超级反应者”时，将阿瓦斯汀作为乳腺癌患者的一种选择。几名自称为阿瓦斯丁超级反应者的女性表示，服用该药物后，她们的结果呈阳性。
例如，三阴性乳腺癌患者普莉希拉·霍华德(Priscilla Howard)说，在服用阿瓦斯丁(Avastin)和希罗达(Xeloda)联合治疗方案时，她的疾病在32个月里没有进展。三阴性乳腺癌患者在肿瘤中不表达雌激素受体、孕激素受体或HER2基因，并且具有更强的侵袭性。携带BRCA1基因突变的女性通常会患上这种疾病。
“研究表明，某些患有转移性乳腺癌的女性受益于阿瓦斯丁。虽然我们还不知道谁受益最多，但我们知道与BRCA相关的癌症对某些治疗的反应与零星癌症不同，而且有轶事证据表明，BRCA突变患者可能是那些反应良好的患者之一，”患者倡导组织“面对我们的癌症风险”(Facing Our Risk of Cancer Empowered)的社区事务主任丽莎·施拉格(Lisa Schlager)在听证会上说。
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FORCE正在与莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)合作，分析其转移性遗传性乳腺癌患者的试点调查数据。对数据的初步分析表明，在接受阿瓦斯丁治疗的女性中，大约一半的人表示她们的癌症没有进展。Schlager说:“虽然我们的调查是初步的，但它表明遗传性癌症群体对这种药物反应良好。”
然而，FDA官员在听证会上坚持认为，现有的临床数据并没有提供超级应答人群的证据。一位ODAC成员指出，也许这部分患者实际上从联合阿瓦斯汀的化疗中获益，而阿瓦斯汀的疗效贡献并不是那么明显。咨询委员会成员和FDA一致认为，如果没有专门针对转移性乳腺癌人群的单一药物进行试验，就不可能确定一些患者是否真的从阿瓦斯汀中看到了实质性的益处。
“我们今天从患者和医生那里听说，他们看到了对这些药物组合(与阿瓦斯汀)的所谓‘超级反应者’。这里已经指出，仅仅因为阿瓦斯汀和化疗是一起使用的，就不可能把它们分开，”ODAC成员温德姆·威尔逊(Wyndham Wilson)反映道，他也是国家癌症研究所淋巴瘤治疗科的主任。
威尔逊参与了紫杉醇的开发，在E2100年与阿瓦斯汀联合化疗。威尔逊说，“我看到许多患者多年来一直在服用单一药物”，他提出了一个问题，即“超级反应者”是否真的对化疗药物有反应。
FDA的Keegan回应说:“关于超级反应者，我们能说的最好的是，如果你看看临床试验，我们没有看到这样的群体。”“除了分离出潜在的治疗方法外，还需要了解患者的自然史。被诊断为一线转移性乳腺癌的患者将如何治疗有很大的不同。它不像其他病程很短、很可预测的疾病。”
“在缺乏临床试验和对照的情况下，我们很难从生存曲线或无进展生存曲线中识别出那些(超级应答者)患者，”她继续说。“我认为更令人信服的是……在2400名患者中，似乎没有一个群体表现出不同的行为。”在听证会上，基冈花了一点时间认识到，尽管有许多自认为是超级反应者的人在听证会上发言，但有很多女性在服用阿瓦斯丁时死亡，并死于严重的毒性。
美国临床肿瘤学会主席George Sledge是E2100试验的研究者之一，他对从迄今为止对Avastin进行的试验中很容易确定分子定义的“超级应答者”群体表示怀疑。
“在E2100年，我们发现PFS对三阴性和er阳性患者都有好处，所以我不能说有优先好处，”Sledge说PGx记者．“生物学上的观点是，三阴性乳腺癌和her2阳性癌症往往具有更高的肿瘤VEGF水平，尽管这当然不能证明优先受益。”
生物标志物领导
Marti Nelson癌症基金会主席Bob Erwin在听证会上说:“这是一个我们没有答案的关键问题:Avastin将为谁工作?”“其他问题包括:为什么基因泰克和FDA讨论了几个月的生物标志物引导的阿瓦斯汀临床试验，但尚未开始注册?为什么国会没有拨给FDA足够的资金来扩大其科研人员和基础设施，以有效地分析和监管药物/生物标志物组合?”欧文继续说。
虽然药物基因组学分析是作为E2100的一项子研究的一部分进行的，从而获得了生物标志物线索，但关于基因泰克如何积极地验证这些早期发现的问题仍然存在。Erwin在听证会上建议FDA在加速批准机制下维持Avastin的转移性乳腺癌适应症，“受到严重的胡萝卜加大棒”激励，以促进生物标志物研究的最佳反应。
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印第安纳大学的布莱恩·施耐德(Bryan Schneider)领导了Avastin E2100亚研究的基因组分析，他确定了延长生存期和预防药物性高血压的标记。具体来说，在E2100年，研究人员发现了初步的PGx数据，将VEGF-1154 AA和-2578 AA基因型与中位总生存率的改善联系起来。
在未分化E2100人群中，紫杉醇组的中位总生存期为25.2个月，而阿瓦斯汀/紫杉醇组为26.7个月。在基因组亚研究中，-2578 AA基因型患者的中位总生存期为37个月，-1154 AA基因型患者的中位总生存期为48.5个月。
此外，在E2100亚研究中，VEGF-634 CC和-1498 TT基因型的患者对3-4级高血压有保护作用，这是阿瓦斯汀的常见副作用。这些数据是发表2008年10月临床肿瘤学杂志．
Covington & Burling律师事务所代表基因泰克的律师保罗•施密特(Paul Schmidt)在听证会上强烈质疑FDA的审查人员，该机构是否考虑过任何方法，可以让那些似乎对Avastin有反应的患者继续在市场上销售。对此，CDER肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur简单地回答:“没有。”令人惊讶的是，在这次交流中，没有一家公司的代表提出来自E2100的实际生物标志物数据，如果在进一步的研究中得到验证，这些数据可能会识别出超级应答者。该公司可能会在听证会的第二天更详细地讨论其生物标志物策略。
根据基因泰克的说法上诉FDA对Avastin的撤销通知，似乎该公司在至少一项研究中继续通过回顾性分子分析探索生物标志物线索。2010年12月圣安东尼奥乳腺癌研讨会上AVADO试验的数据显示，接受标准剂量Avastin的血浆VEGF-A水平高的患者无进展生存危险比为0.49。同时，VEGF-A水平低的患者PFS的危险比为0.86。
“这一发现表明，VEGF-A水平高的患者可能更有可能从Avastin中获得更实质性的益处，”该公司在其上诉中说。“考虑到Avastin对VEGF生物学作用的抑制活性，VEGF- a的相关性在科学上是合理的。”该生物标志物分析的结果尚未发表。
Sledge和Schneider都呼吁对E2100亚研究中确定的生物标记物以及其他研究小组确定的标记物进行前瞻性验证，以解释不一致的发现和标记物异质性。Sledge说:“我们显然需要验证Schneider的生物标记，因为没有人会基于单一的研究就接受它。”“此外，SNP技术正在快速变化。vwin德赢ac米兰合作最初的工作是用少数目标snp完成的，而目前的技术可以让你查看超过100万个。”vwin德赢ac米兰合作
基因泰克此前曾表示，在不同的临床试验中使用的第一代和第二代VEGF检测，对于所识别的标志物是否可预测药物反应或患者结局的预后，产生了不同的结果。该公司此前曾告诉PGx记者使用“第一代”VEGF试验的Avastin III期试验表明，VEGF“是Avastin疗效的一个强有力的预后指标，但不是预测性指标。”然而，使用“第二代”VEGF测试的研究表明，“对于有样本的患者，基线水平的VEGF在[转移性乳腺癌]和胰腺癌中显示出潜在的预测作用。”
施耐德正在另一项试验E5103中验证E2100中看到的响应标记。在这项由Susan G. Komen for the Cure资助的580万美元的研究中，施耐德还将使用Illumina Infinium Human Omni1阵列对2204名患者进行全基因组关联分析，试图找到新的Avastin反应标记。
施耐德在今年ASCO年会上的一次演讲中说，在E2100研究中，“我们的研究小组认识到，尽管这被吹捧为一种靶向药物，但我们真的不知道哪些患者会从这种药物中获益最大，显然我们不知道哪些患者可能会获得总体生存益处。”
施耐德认为，虽然E2100没有显示出总生存期的改善，但在接受阿瓦斯汀治疗的患者中，PFS的获益是“临床上显著的”。
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