纽约-在一项研究发表在周一自然遗传学，纽约大学医学院的研究人员领导的团队发现，染色质三维结构的差异可以影响某些与白血病相关的基因的表达。这是通过改变拓扑关联域(TADs)的完整性和特定的增强子-启动子相互作用发生的。
研究人员特别研究了T细胞急性淋巴细胞白血病(T- all)中的3D染色质结构，通过检查原发性人类白血病标本中这种结构对药物的动态响应。匹配的系统集成原位Hi-C、RNA-seq和CTCF ChIP-seq数据集揭示了T-ALL中TAD内部染色质相互作用和TAD边界绝缘的广泛差异，并确定了他们所谓的TAD“融合”事件，与CTCF介导的绝缘缺失相关，使MYC启动子和远端超级增强子之间的直接相互作用成为可能。
研究人员还发现，靶向致癌信号转导或表观遗传调控的小分子抑制剂可以改变白血病中发现的特定3D相互作用。
该出版物的共同主要作者Palaniraja Thandapani是纽约大学朗格尼健康中心和珀尔马特癌症中心的博士后，他在一份声明中说:“我们的研究首次表明，血细胞中遗传物质的自然环状结构正在T细胞白血病中发生变化。”“考虑到这一点，对这种类型的白血病最有效的治疗可能是结合一种针对疾病致癌基因突变的药物和另一种对抗染色体3D结构变化的药物。”
研究人员说，取消CTCF结合或反转其在边界区域的取向可以改变TAD结构并重新配置增强子-启动子相互作用，导致异常基因激活和发育缺陷。以T- all为模型，他们研究了原代T- all样本、T- all细胞系和健康外周T细胞中整体染色质结构的潜在重组，确定了TAD边界处反复出现的结构差异，以及反映基因表达差异的TAD内染色质相互作用的显著改变。
这两种类型的改变都影响致癌NOTCH1信号通路的效应子。例如，他们在MYC位点的T-ALL中发现了反复发生的TAD边界改变，这促进了MYC启动子与先前特征的notch结合超级增强子的远程相互作用。此外，使用γ -分泌酶抑制剂(γSI)抑制NOTCH1信号，减少了几个增强子-启动子对对γSI处理敏感的染色质环，这表明NOTCH1在组织染色质结构中具有直接作用。
研究人员还发现，增强子-启动子环之间染色质相互作用的缺失与各自增强子H3K27ac乙酰化的减少有关，但增强子-启动子环的一个子集，包括myc -超级增强子环，在γSI处理后保留了它们与目标启动子的相互作用，尽管被NOTCH1结合。在对这种相互作用的分析中，他们发现CDK7结合富集在γ si不敏感的染色质接触中。
研究人员指出，随后使用共价抑制剂THZ1对CDK7进行药理学抑制，显著减少了MYC启动子与超级增强子的接触，强调了调节3D结构的因素的复杂性。
作者写道:“综上所述，我们的发现为3D染色质结构如何影响人类白血病中致癌基因的调控格局提供了更深入的见解，并表明一些变化可以通过靶向药物治疗来抑制。”“总的来说，我们的研究强调了进一步研究维持或重新连接3D染色体相互作用的因素的必要性，特别是在细胞转化过程中，因为它们可能是小分子药物开发的潜在靶点。”