纽约(基因组网)-一项多组学分析发现，一个关键的增强子可能被表观遗传激活，导致严重精神病的症状。
一个国际研究团队从精神分裂症和双相情感障碍患者的前额皮质中分离出神经元进行分析。精神分裂症和双相情感障碍——这两种精神障碍的特征都是阶段性的精神病——影响着全球约1亿人。
作为他们发表在自然通讯在该研究中，研究人员发现了精神分裂症和双相情感障碍患者的十多个不同部位的甲基化差异，包括胰岛素样生长因子2 (IGF2)基因增强子的低甲基化。他们补充说，这种增强剂针对的是与多巴胺合成有关的酪氨酸羟化酶(TH)基因，这种不平衡与严重精神病的发展有关。他们报告说，在小鼠模型中，影响IGF2增强子的变化影响TH蛋白和多巴胺水平。
多伦多大学的Viviane Labrie和她的同事在他们的论文中写道:“IGF2增强子的右甲基化可能是精神病症状发病的重要因素。”
他们对从29名精神分裂症患者、26名双相情感障碍患者和27名对照组的大脑额叶皮层中分离出来的神经元核进行了表观基因组范围的关联研究。在重度精神病患者中，有18个区域存在DNA甲基化差异，这些区域与胚胎发育、突触功能和免疫细胞激活有关。
通过对这些个体的一个子集进行rna测序，研究人员证实了这种改变的DNA甲基化状态影响了患者的转录组。
研究人员指出，两个顶部的差异甲基化区域位于IGF2基因的3'端附近。IGF2参与突触发育、脊柱成熟和记忆形成。
这个低甲基化位点与成人额叶皮层的增强子重叠。通过Hi-C数据分析，研究人员发现IGF2增强子以TH基因为靶点。研究人员说，TH是多巴胺产生的速率限制酶，而在精神分裂症和双相情感障碍患者的皮层和纹状体中，多巴胺的调节失调。
他们补充说，IGF2增强子甲基化的减少与额叶皮层TH蛋白水平的增加有关，支持了增强子影响多巴胺合成的观点。
此外，缺乏Igf2增强子的转基因小鼠在纹状体中TH蛋白和多巴胺水平下降，但在额叶皮层中没有。与额叶皮层相比，小鼠纹状体中的TH蛋白水平高出5.6倍。这表明，神经元中IGF2增强子活性的表观遗传破坏导致了多巴胺能信号的异常。
通过RNA-seq，研究人员发现，小鼠中这种增强子的缺失导致了额叶皮层和纹状体中Igf2表达的增加，但也影响了这些大脑区域中其他基因的表达，特别是与神经发育、免疫反应和细胞增殖和发育有关的基因。
同时，缺乏这种增强子的小鼠也经历了突触蛋白的表达变化，特别是那些涉及神经信号和结构的蛋白，包括那些已经与精神疾病相关的蛋白，如Camk2a。
基于他们的发现，研究人员假设IGF2增强子活性的表观遗传控制改变可以影响多巴胺介导的精神病症状，以及在严重精神病中看到的突触结构改变。