纽约-在一项新研究周四发表在美国人类遗传学杂志在美国，一个国际研究团队描述了他们在42种遗传综合征中开发的表观特征映射方法，以及随后鉴定的34种可靠的疾病特异性表观特征。
越来越多的研究表明，遗传综合征具有独特的基因组DNA甲基化模式，被称为表观特征。2019年4月，Bekim Sadikovic在伦敦健康科学中心领导的加拿大团队开发了一种临床测试，可以识别特定疾病的表观遗传特征这一技术有望用于诊断基因检测无法解决的神经发育障碍，并取代针对印迹障碍的靶向检测。
在这项新研究中，Sadikovic和他的同事们检查了他们识别的表观签名的重叠模式、相似性和等级关系。研究人员证明，精确的遗传变异分类需要多类建模，而一次使用单一的表观特征进行疾病分类有时会导致密切相关的表观特征的分类错误。
作者写道:“我们通过对一大批发育迟缓和先天性异常的受试者进行大规模筛查，证明了这一工具在解决模糊临床病例和识别以前未确诊病例方面的实用性。”“这项研究使已发表的具有DNA甲基化表观特征的综合征数量增加了一倍以上，最重要的是，为受这些疾病影响的个体的准确诊断和临床评估开辟了新的途径。”
该研究队列包括来自787名个体的外周血DNA样本，这些个体均被诊断为42种遗传综合征中的一种，包括Angelman综合征、prard - willi综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、Coffin-Lowry综合征、saethree - chotzen综合征、脆性X染色体综合征、Silver-Russell综合征、自闭症谱系障碍和之前描述过的RASopathies。研究人员使用Illumina Infinium甲基化450k或EPIC珠芯片阵列对样本进行DNA甲基化分析。
研究人员发现，DNA甲基化变化的程度在不同的条件下有所不同，但由多个基因缺陷引起的不同亚型的综合征具有高度相似的DNA甲基化谱。因此，在进一步的分析中，这些综合征的多个亚型通常被视为单个实体。
在进行了几次分析后，研究人员开发了34个表观特征，并着手开发一种分类算法，用于使用这些特征同时评估多个综合征。他们为研究中的表观特征开发了34个单独的机器学习训练分类器，每个分类器都经过训练，可以将一种疾病类别与健康对照组区分开来，也可以与其他33个表观特征区分开来。这些模型将产生34分，得分越高，任何给定的受试者都有更大的机会拥有与每个副签名相似的DNA甲基化轮廓。当他们将模型应用于测试队列时，该队列由152个未用于特征选择或模型训练的样本组成，研究人员观察到，所有这些样本都被分配了预期的类别，其得分与训练数据集的得分相似，这证实了模型在疾病分类方面的鲁棒性。
为了测量分类器的特异性，他们测试了来自不同种族背景的2315名健康受试者的全血甲基化数据。他们指出，所有这些数据在34个签名中都得到了很低的分数。他们还质疑该模型是否能将研究中的特定遗传综合征与训练队列中不包括的其他先天性或孟德尔疾病区分开来。共有442名被诊断患有其他综合征的受试者的DNA甲基化谱被添加到算法中进行分类，研究人员观察到，所有这些谱在34个类别中得分都很低，进一步证实了算法的特异性。
作者总结说:“虽然先天性疾病外周血特征的生物学解释仍然是一项艰巨的任务，需要进一步的实验和研究，但它们的临床诊断用途是显而易见的。”“目前的研究表明，这些实用程序可以使用新映射的附加签名准确地实现。”