纽约-研究人员已经在乳腺癌患者中使用单细胞转录组、t细胞受体和蛋白质组分析来识别可能预测免疫检查点抑制剂新辅助治疗反应的生物标志物。
在一项研究中发表在自然医学周四，由比利时鲁汶Katholieke大学(KU Leuven)和弗兰德斯生物技术研究所(VIB)领导的科学家们对40名激素受体阳性或三阴性乳腺癌(TNBC)患者的样本进行了单细胞RNA测序和单细胞TCR测序。vwin德赢ac米兰合作其中，29例患者在抗pd1治疗前接受了新辅助治疗pembrolizumab(默克公司的Keytruda)、抗pd1抗体和11例新辅助化疗。研究人员分析了患者在接受治疗前和治疗期间的样本。
研究人员特别想探索可能在影响乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂反应能力方面起作用的免疫生物标记物，因为这些肿瘤在这方面还没有得到很好的研究，而抗pd1 /PD-L1治疗正开始成为乳腺癌的新辅助治疗。“并不是所有乳腺癌患者都对新辅助免疫检查点封锁有反应，”作者写道，并补充说，尽管肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)评分和肿瘤PD-L1表达被认为是可能的反应相关标记，“它们作为预测标记的有效性仍不清楚。”
这项研究包括乳腺癌患者，无论雌激素受体或HER2状态如何，以及12名TNBC患者。
29例仅接受新辅助治疗派姆单抗的患者中，9例出现t细胞扩张。在那些没有的患者中，11个患者在治疗前有很高的T细胞比例，在派姆单抗治疗后没有扩大，9个患者在治疗前有很少的T细胞的“冷肿瘤”。此外，作者写道，“治疗中多达61%的扩增T细胞在治疗前已经存在克隆型。”
研究人员进一步确定了治疗前t细胞扩张组和非扩张组之间的几个不同特征，这可以用来预测抗pd1治疗的反应。例如，t细胞扩增组CTLA4和TOX2表达较高，效应基因和细胞毒活性相关基因如PRF1、GZMB和IFNG表达较高。另一方面，没有t细胞扩张的患者RUNX3及其辅助因子CBFB的表达减少。
他们还发现，PDCD1和CTLA4的表达，以及cd4阳性t细胞活性的预处理，是t细胞扩增的最具预测性的。在非扩张者中，一些naïve t细胞标记物，如CCR7和LEF1，在治疗前水平较高，而免疫检查点、肿瘤反应性和共刺激标记物则降低。
作者承认，由于他们的研究是在手术前的机会窗口环境下进行的，他们无法确定患者的t细胞扩张是否与临床获益或肿瘤反应相关。然而，他们写道，在之前的研究中，在“容易活检”的肿瘤类型中，t细胞的扩张与免疫治疗反应的增加有关，如肺癌和黑色素瘤。在这项研究中，治疗后t细胞扩张的患者肿瘤细胞也减少了，作者说，这表明t细胞扩张可能是抗pd1治疗效果的预测。
研究人员还考虑了已知的免疫治疗生物标志物的作用，即PD-L1的表达和TILs，并注意到PD-L1的表达只与t细胞的增殖“适度”相关，而TILs不能可靠地预测它。同时，“PD1和cd8阳性或cd4阳性T细胞的相对丰度成为T细胞扩张的高度预测标记，”作者写道，并补充说，免疫检查点标记的基因标记和cd4阳性T细胞激活在仅接受派姆单抗或新辅助化疗后的患者中也可预测。值得注意的是，与激素受体阳性的患者相比，这些标记物在TNBC患者中倾向于高表达，他们说这是有意义的，因为到目前为止，大多数免疫治疗的益处都是在这种乳腺癌亚型中观察到的。
在美国，pembrolizumab被批准与pd - l1阳性、局部复发、不可切除或转移TNBC的化疗联合使用。然而，美国食品和药物管理局今年早些时候决定不批准派姆单抗联合化疗作为高危早期TNBC的新辅助和辅助治疗。而一个临时的分析在III期Keynote-522试验中显示，与仅接受化疗的患者相比，术前化疗中添加派姆单抗可导致更大比例的患者发生病理完全缓解，FDA希望获得更成熟的结果数据。
比利时的这项研究还确定了潜在的治疗靶点，可以用PD1抑制剂作为治疗的补充。例如，研究人员写道，在非扩张组中发现RUNX3的失联表明，添加一种重新激活RUNX3基因的药物可以使肿瘤细胞对抗pd1治疗敏感，并可能改善预后。
研究人员表示，抑制cx3cr1表达的巨噬细胞或相关C3基因也可以作为治疗靶点。cx3cr1阳性的巨噬细胞可以抑制T细胞，在非扩张组中更频繁地出现，表明它们在免疫抑制中发挥作用。如果CX3CR1被抑制，可能会激活更多的T细胞杀死肿瘤细胞，这也可能提高治疗效果。
虽然目前pembrolizumab尚未被批准用于treatment-naïve乳腺癌或作为新辅助治疗，但默克公司有几个晚期临床试验在这种情况下评估pembrolizumab。