来自英国和荷兰的研究人员发现了泛神经母细胞瘤癌细胞状态的存在，这可能导致针对儿童疾病的新型免疫治疗和靶向治疗的发展。
在星期五发表的论文科学的进步研究人员指出，神经母细胞瘤与神经嵴的发育阶段相似，但一直不清楚神经母细胞瘤癌细胞代表什么发育过程。为了回答这个问题，他们通过比较19,000多个癌症转录组和近58,000个正常胎儿肾上腺单细胞转录组，试图揭示成神经细胞瘤癌细胞的表型。
在这样做的过程中，研究人员发现神经母细胞瘤癌细胞类似于胎儿的交感母细胞，但它们看起来不像其他的胎儿肾上腺细胞类型，交感母细胞状态是神经母细胞瘤细胞的普遍特征，超越了细胞集群多样性、个体患者和临床表型。然后，他们在650个成神经细胞瘤大体积转录组中证实了这些发现，并通过整合成神经细胞瘤基因组的典型特征与转录信号。
“发现一种通用的成神经细胞瘤细胞类型有点令人惊讶，违背了肿瘤异质性的时代精神，”共同通讯作者、威康桑格研究所和剑桥大学的研究员萨姆·贝加提(Sam Behjati)在一封电子邮件中说。“可以想象的是，我们对癌细胞的定量分子视角——根据它们正常的对应细胞——可能会揭示其他癌症，尽管有广泛的遗传多样性，但也表现出细胞的一致性。”
研究人员通过定量定义支持人类肾上腺发育的细胞转录，为他们的分析建立了一个正常细胞的参考。他们使用10x Genomics Chromium平台对从人类妊娠早期和中期胎儿中获得的7个肾上腺进行了单细胞mRNA测序，并获得了总共57,972个细胞的基因表达计数表。
接下来，他们试图通过从21个新鲜的神经母细胞瘤标本中生成单细胞mRNA读出来建立成神经母细胞瘤细胞和人类胎儿髓质发育之间的关系，并从4个诊断时未治疗的患者和17个切除后使用细胞毒性药物治疗的患者中获得组织。研究人员总共获得了19723个细胞，这些细胞分离成白细胞、间充质细胞、带有施万间质标记的细胞和显示肾上腺髓样特征的肿瘤细胞。
他们的第一个挑战是在肿瘤衍生细胞中识别真正的癌细胞。为此，他们研究了每个细胞的mRNA序列，以寻找支持每个肿瘤的体细胞拷贝数变化的证据，并在患者特异性拷贝数片段中搜索每个细胞的mRNA序列中snp的等位基因不平衡。该分析显示，只有肾上腺髓样细胞，而不是间质细胞或施万间质细胞是癌变的。
研究人员还通过对肿瘤细胞与正常细胞的比较，调查了肾上腺髓质发育的癌细胞重现了哪个阶段，发现成神经细胞瘤癌细胞不重现肾上腺发育，而是呈现出交感细胞的状态。他们还发现成神经细胞瘤的基因组特征证实了交感母细胞状态。例如，大部分体细胞癌和成神经细胞瘤的种系易感性基因在交感细胞中高度表达，尤其是ALK和PHOX2B。因此，研究人员说，神经母细胞瘤中与癌症基因相同的基因主要被交感细胞用于正常发育。
作者总结道:“我们已经从大块组织中对成神经细胞瘤的转录组进行了广泛的研究，揭示了过去几十年评估的大量潜在靶点。”“然而，利用单细胞的分辨率来进行细胞类型的精确比较，我们在成神经细胞瘤中发现了额外的潜在靶点，包括胎儿基因，这些基因被出生后组织中表达受限的成神经细胞瘤细胞所使用。”