纽约 - 利用一种结合基因表达数据和基因组关联的新方法，研究人员对许多神经精神和神经发育条件进行了发现的候选因果变体。
Gwas指出了数百种遗传基因座与阿尔茨海默病，精神分裂症或双相情感障碍等疾病联系起来，但在因果变体上归巢并识别为特征的生物机制更加困难。为此，西奈山的ICAHN医学院的研究人员开发了一种多元数量特质基因座，或MMQTL，管道，其将多祖先EQTL精细映射结合起来与脑特征相关的基因组 - 范围的协会研究结果。
通过将管道应用于各种脑组织和测序数据的组合，研究人员确定了329对有关与之相关的特征的变异性状对，因为它们报道自然遗传学星期四。特别是，他们确定了精神分裂症，双相障碍和阿尔茨海默病的候选因果变体，其中一些建议可能的生物机制。
“利用多祖先微型制图和大规模GWA的进一步整合多组合数据，并承诺产生进一步洞察疾病风险的分子机制，”西奈山的Panos Roussos和他们纸上的同事。
通过其MMQTL方法，研究人员对来自由Psychendode，ROSMAP和GTEX研究收集的各种脑区的RNA序列数据进行了多血清EQTL Meta分析。该数据集包括超过2,000名捐助者，其中包括474名非欧洲祖先。研究人员通过将线性混合模型应用于其数据集并与GWAS精细映射应用于eqtl元分析的统计精细映射来占祖先，以揭示候选因果变量。
研究人员说，研究人员首次使用仿真测试的这种方法，解决了成绩录协会研究和精细映射的缺点。他们添加了前者可以阻碍，可以通过梳理相关的表达和核心，而可以通过统计功率和联动不平衡的影响来限制。
通过他们的方法，研究人员在数百种变异对成对上归巢，适用于24个脑与相关的特征。对于精神分裂症和双相障碍，它们在20个基因中鉴定了候选因果变体，包括排名ZnF823，Thoc7和Furin。他们注意到这些基因，先前已与精神分裂症或双相情感障碍相关联，而弗林林候选因果变体以前已经进行了实验验证，则其他基因的变体没有。
对于阿尔茨海默病的疾病，研究人员鉴定了一种候选因果变体，其暗示在游戏中可能的分子机制。该变体导致APH1B中的单个氨基酸变化，γ-分泌酶复合物的亚基。虽然以前的GWA也识别出这个变体，但验证其功能效果的工作并不成功。然而，在这里，研究人员发现该变体增加了APH1B的表达，促进了阿尔茨海默病的风险。
同时，预期精神分裂症的顶部受到影响的抗病植物ZNF823的表达，并对这种病症进行保护。研究人员指出，该变体似乎破坏了RE1沉默转录因子的结合位点，休息。休息在神经发生和非神经元细胞中上调，其中沉默特异性基因。然后，静止的结合减少，然后导致ZNF823的表达增加，研究人员通过分析染色质可访问性数据来支持。
“追查从复合表型的变体和分子机制追踪因果关系和分子机制的努力是屈服于新的治疗目标的洞察力，”卢苏斯和同事写道。
研究人员补充说，虽然他们的分析重点是精神分裂症，双相障碍和阿尔茨海默病，但所有结果都可以在他们的大脑EQTL Meta-Analysis资源页面上获得。