研究人员使用深度学习方法预测rna结合蛋白(RBP)靶位点突变的影响，发现RBP调节异常是个体发展为精神障碍风险的主要因素。
在一个该研究发表于周一自然遗传学美国普林斯顿大学(Princeton University)、洛克菲勒大学(Rockefeller University)和熨子研究所(Flatiron Institute)的研究人员指出，虽然精神疾病有强大的遗传基础，但其潜在的分子机制在很大程度上尚未被绘制出来。
已知RBPs负责大多数转录后调控，并作为细胞稳态的关键看门人，特别是在大脑中。因此，研究人员写道，RBP失调解释了大规模分子定量性状位点研究无法捕捉到的精神疾病的显著遗传性，并且比普通编码区变异具有更强的影响。
研究人员还能够使用深度学习方法预测的RBP调节异常的全基因组谱，以确定DDHD2为候选精神分裂症风险基因。
他们之前评估了基于深度学习的序列模型Seqweaver的准确性，无论是计算上还是实验上，都将其应用于检测新创先证者与未受影响的兄弟姐妹在自闭症中的非编码突变信号。在这项研究中，他们使用Seqweaver构建了遗传变异体全基因组等位基因特异性效应的轮廓，以检查复杂精神疾病中RBP调节异常的不同情况和影响。他们还对与RBP失调相关的变异进行了标注公开的．
研究人员首先试图分析作用于影响RBP调控的结合位点序列的选择痕迹。他们假设导致调控异常的RBP靶位点变异也受到负选择的影响，并在基因组聚合数据库发布的对照队列中的人类变异上测试了这一理论。对于gnomAD中每一个转录的非编码变体，研究人员使用基于232 Seqweaver RBP模型的深度学习推理来询问RBP失调的水平。他们发现，在高等位基因频率下，强效应RBP失调变异显著减少，这与RBP靶位点的破坏对适应度有重大影响，导致负选择是一致的。
接下来，他们研究了RBP失调相关变异对精神障碍遗传的影响。他们重点研究了五种公认的多基因精神疾病的GWAS:注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、重度抑郁症和精神分裂症。研究人员观察到，在所有五种精神疾病中，RBP失调效应量估计显著升高，304例病例中，特定RBP的靶位点失调对精神疾病风险有显著影响。
作者写道:“这些结果表明，精神疾病的风险变异广泛分布在RBP目标调节网络中，并在生物化学上构成了精神疾病的多基因结构。”“特别是，我们观察到靶位点失调的rbp的单snp遗传效应显著更大，这些靶位点在发育中的人类大脑中也有差异表达。”
此外，他们还发现了中断的RBP靶点和先前与疾病相关的RBP之间的新联系。总的来说，这些数据表明，精神疾病风险不仅与rbp的扰动有关，而且与其目标的失调有关。此外，研究人员发现，在不同的rbp生化调节类别中，存在显著的调节失调效应。
“在方法上，我们证明了全基因组分子效应的深度学习推理使我们能够估计生化扰动的主要模式及其对疾病的贡献。我们发现剪接中断只是冰山一角，因为广泛的精神疾病风险与调节RNA生命过程的rbp有关，”作者总结道。“这一资源捕捉了所有常见到超稀有变异的光谱，应该可以提供前所未有规模的方法来检查rbp衍生的人类疾病。”