纽约——通过整合基因和死后大脑蛋白质组学数据，埃默里大学的一个研究小组已经追踪到近12个基因，这些基因似乎通过改变大脑蛋白质水平来影响阿尔茨海默病(AD)的发展，并可能作为潜在的治疗靶点。
“总的来说，我们的发现为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步的机制和治疗研究提供了有希望的靶点，”埃默里大学医学院的资深联合通讯作者Thomas Wingo和他的同事在一篇论文中写道发表在自然遗传学周四。
在他们的蛋白质组全关联研究(PWAS)中，研究人员在“宗教顺序研究/记忆衰老项目”的376名参与者的死后背外侧前额叶皮层大脑样本中，通过液相色谱和质谱分析，寻找了与近8400种蛋白质水平相关的遗传位点。除了这些个体的可用基因分型数据，他们还考虑了之前一项AD全基因组关联研究中超过455,200例病例和对照组的可用数据。
该团队的搜索导致了11个可能导致AD的候选基因，包括一个已知的和8个新的AD风险基因，他们在随后的PWAS中对150多个人脑蛋白质组进行了验证。该风险基因组似乎以一种独立于AD相关载脂蛋白E亚型APOE e4相关风险的方式促进了AD的发病机制，为理解和潜在治疗神经退行性疾病指明了新的途径。
在他们的后续实验中，研究人员进一步探索了蛋白质与其他特征和症状的潜在联系，然后将重点放在编码PWAS蛋白的转录本上。
例如，在一项转录组范围内的关联研究中，包括了近900个来自欧洲血统个体的大脑样本——这组样本严重偏向额叶皮层样本——他们发现了五个与PWAS有关的基因，这些基因在名义上也显示出与TWAS中AD的显著联系。在以转录组为中心的分析中，另外三个基因与AD有提示性关联。
研究小组指出，最初PWAS分析中的6个致病基因在通过单细胞RNA测序评估的背外侧前额叶皮层样本中的特定细胞类型中富集，包括兴奋性神经元中富集的4个基因，以及在少突胶质细胞或星形胶质细胞和小胶质细胞类型中过度代表的单个基因。
研究人员还考虑了倾向于一致表达的基因和蛋白质簇，以确保他们所提出的AD关联的范围不仅仅是共表达模块内活动的反映。尽管如此，他们警告说，还需要进一步研究潜在的致病基因集，并寻找AD的可靶向改变。
作者总结说:“我们确定了11种脑蛋白质，这些蛋白质有证据表明与阿尔茨海默病有关，可用于进一步的机制研究，以寻找新的治疗方法。”